过去20年中，生物制药行业一直存在一个争论：首创新药（First-in-class）和同类最优（Best-in-class）谁的上市表现更好。我们可以利用不同方式进行分析，例如：最简单的计算平均值（基于市场进入顺序计算市场份额），或采用更复杂的计算公式（例如，根据产品的差异化程度和进入市场的时间来预估市场份额）。

然而，许多分析方式都存在一定的局限性：这些分析往往会模糊一个关键事实，即大多数产品在市场中的实际表现更倾向于成功或失败这两种二元化的极端结果。与风险调整后的收入预测类似，我们唯一确定的是这些分析方式所得出的预估结果并不准确，实际收入很可能会远高于或低于风险调整后的中间值。

大多数基于市场进入顺序的市场份额预测分析都存在这样的问题。虽然传统的基于市场进入顺序的分析方式的确便于直观对标，但很少有产品（例如，在同类产品或整体市场中）的预估市场份额的结果与实际情况相近。根据传统的基于市场进入顺序的分析，产品进入市场的顺序越靠后，预估份额越低。也就是说，同样的产品，第三个进入市场将会比第二个进入市场获得更少的市场份额。此外，该分析预测市场上的产品越多，所有产品的份额预期都会越低（图1）。

但事实并非如此。当产品的差异化程度较低时，市场进入顺序对于产品的市场份额非常重要，然而传统的对标方式往往低估了其影响力。事实上，在同类产品中，如果后进入市场的产品的差异化程度较低，首创新药通常会占到60%以上的份额，而后进入的产品只有不到20%甚至少于10%的份额。多个产品类别都呈现出这种趋势，尤其是多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂以及二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂领域。在这些产品类别中，首创新药实际上获得了比基于传统的基于市场顺序预测更高的市场份额，而后进入者实际上获得了更低的市场份额（图2）。

相反，如果产品的差异化程度较高，市场进入顺序的重要性则显著降低。许多不同疾病领域的产品都呈现出这一趋势，即在首创新药上市数年后进入市场的同类最优产品仍然能占据大部分市场份额。这也与 L.E.K.咨询此前对重磅药物的分析结果一致，该分析表明，除了公司规模，产品的差异化程度是预测重磅药物收入的最大因素⁵。例如，Tagrisso、Eliquis、Firazyr和Fasenra都凭借显著的差异化优势，超出了基于市场顺序的对标方式所得出的市场份额预期（图3）。产品常从疗效的角度实现显著差异化（例如，Tagrisso），但也可以通过其他维度实现，例如，安全性（Eliquis）、给药途径（Firazyr）和给药频率（Fasenra）。基于市场进入顺序进行分析的分析师通常会低估此类产品的上市表现。

用二元化方式预测市场份额似乎很简单，但对“差异化”进行定义并非易事。对差异化进行定义通常需要考量多个复杂因素，例如：不断变化的市场准入动态、生物标志物策略、商业化模式创新，甚至需要考虑到相关立法和政策。其中，最重要的因素之一是缺乏对“差异化”在特定疾病领域、患者群体和竞争格局中的含义的透明和客观评估。例如：

• 对于某一种肿瘤，医生可能认为仅仅延长患者几个月的生存期就已经是一个显著的改善，足以体现产品的差异化程度高；而对于另一种肿瘤，医生可能需要看到更大幅度的生存期改善，才会认为该产品在治疗效果上具有高度的差异化。
• 对于进展缓慢的疾病，假如目前市场上有安全有效并且每月注射的治疗方案，那么如果有一种新的治疗方法能够将输液频率降低到每半年一次，同时保持相似的疗效，这种治疗方法就可能被认为是高度差异化的产品。而对于进展迅速且需要频繁监测的疾病，延长给药间隔可能并不会被认为是显著的差异化优势。
• 对于需每日服用的慢性疾病口服药物，减少胃肠道不良反应可能是一个显著的差异化优势，而对于短期治疗危及生命的疾病的药物，减少胃肠道不良反应可能并不是一个决定性因素。
   

此外，新进入市场的产品还需要考虑市场扩张的问题，而传统的基于市场进入顺序的对标方式并不能将这一点纳入考量。除了与现有的标准诊疗药物夺取市场份额，新进入市场的产品（尤其是差异化程度高的产品）往往能吸引患者采用更多该类别的治疗产品。许多自身免疫性疾病（例如，银屑病）治疗产品就是很好的例子。随着新的创新疗法（即生物制剂、新型口服药）的出现，接受此类疗法的患者数量显著增加，使创新疗法的渗透率在过去十年里增加了两倍多（图4）。

考虑到药物的开发和商业化成本，了解产品是否具有差异化优势以及市场扩张的可能性对于准确衡量其商业潜力至关重要。判断失误可能会带来严重后果，例如：所制定的价值主张无法引起关键相关方的共鸣，或者没有对有潜在差异化优势的资产予以重视，从而与重磅药物失之交臂。2004年至2018年间获批的所有品牌创新药中，超过60%在美国市场的收入未达到2.5亿美元。大多数产品的表现都未达到预期，通常是因为团队不了解哪些临床终点最为重要，或不清楚这些临床终点需要达到何种阈值，亦或对达到这些阈值的可能性没有较为准确的判断。

随着美国《通货膨胀削减法案》的推出，医药产品的生命周期可能会进一步缩短，从而激励生物制药公司加速药物开发进程，并进一步导致公司无法准确评估其产品的市场潜力。然而，生物制药公司不能仅仅为了追求开发速度而忽视对目标产品概况/产品竞争力的全面了解，因为产品竞争力是获得商业成功的关键。尽管如此，许多生物制药公司仍在使用过时的方法来评估内部和外部的产品机会。

如何解决这一挑战？生物制药企业的资金和关注点应该聚焦于哪些优先领域？

• 确定清晰的目标产品概况/产品竞争力，并整合研发和商业化部门的意见。基于一系列关键临床终点指标来确定产品的竞争力，以获取相应的市场份额，同时要保证这些目标在研发团队看来是切实可行的。
• 专注于能够解决未满足的需求的差异化优势，而不仅仅是数值上的优势。关键在于了解哪些临床终点最被看重，以及哪些临床终点阈值在达到后能带来显著影响。要实现这一点，生物制药企业必须与医生、支付方和患者之间进行开放且客观的讨论。
• 不要仅依赖作用机制作为提升差异化的基础。虽然作用机制的不同可能带来差异化的希望，但只有当这种机制优势能够在医生认为重要的临床终点上的带来更好的临床表现时，商业化提升才会随之而来。
• 确定临床终点表现的阈值后，诚实地评估达到目标产品概况/产品竞争力的概率。团队通常依赖传统的成功概率对标基准，这些基准通常反映获得批准上市的概率，但不一定反映实现商业成功的产品概况的概率。
• 从类似产品中汲取经验，以验证假设。例如，使用L.E.K.提供的“上市监测工具“查看类似产品会发现，如果一个上市较晚的产品，且只在医生不太担心的安全性问题中有很小的优势，但却估计有40%的市场份额，是应该引起警惕的。

感谢David Knoff、Grace Mizuno和Jiayang Chen对本报告的贡献。

如欲进一步讨论有关话题，请联系我们。 

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亚太地区拥有全球近一半的人口，因此对于全球性的医疗企业而言，全面且深入了解该地区的市场格局至关重要。从定价压力到数字化转型，亚太地区的市场格局正在迅速演变。无论是考虑开拓全新市场，还是寻求战略合作，中国医疗行业生态都具备广阔的市场前景。

本期视频将带您了解中国的医疗行业格局，并为您提供关键的战略与合作建议。

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在生命科学行业，药物的发现、开发以及生产正在经历颠覆性的变革，传统药物研发正日益向创新药（ advanced therapeutic modalities/ATM）倾斜，其中包括细胞疗法（通过细胞工程来对抗疾病）、基因疗法（编辑或替换功能异常的基因）以及核酸疗法（通过促进或关闭蛋白质的生产来发挥作用，以莫德纳以及辉瑞与BioNTech的mRNA新冠疫苗为例）。 

尽管这些创新药的治疗效果听起来还很“科幻”，但正如L.E.K.咨询生命科学领域合伙人Alex Vadas、Jeff Holder以及Adam Siebert在《哈佛商业评论》文章中所述，它们在商业层面的影响力不容小觑。由于这些创新药的研究转化路径与传统大相径庭，整个行业正面临着一系列深刻变革。传统药物往往是通过“发现”机制产生，这一过程历时数年，需要反复合成、优化和测试。 

而创新药则是通过“设计”产生的，并且可以针对个体患者进行定制。它们不仅仅是简单的化学复合物，通常是庞大且复杂的生物分子，甚至是需要多步骤、多来源生产的完整细胞。由于其高度的复杂性和个体定制化特征，创新药往往难以进行大规模生产，而是需要采取“分散生产”的方式。这种多次小批量的生产方式对供应链物流以及生产成本控制提出了不同于传统的要求。 

这一切意味着，行业相关方必须未雨绸缪，积极应对开发成本和风险从药物发现阶段向下游生产的转移。随着研发周期的缩短和成本的攀升，生物制药公司需要更加聚焦于创新药的生产和供应链。 

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由于宏观经济下行、生物制药行业融资持续疲软以及随之而来的关键企业客户支出模式的转变等因素的综合影响，生命科学研究工具与诊断行业在2023年遭遇了一系列挑战。许多行业玩家预测2024年的市场增长仍将较为有限。此外，一系列积极趋势（例如，生物制药融资环境逐步稳定、生物技术企业恢复信心、生物制药企业客户回到以往的支出模式）和持续的不利因素（例如，持续走高的利率、中国等全球重要地区持续的经济挑战）将带来更多不确定性。

短期内的具体情况难以预测，但影响生命科学研究工具与诊断行业长期发展的关键大趋势依然强劲，越来越多临床数据的发布以及相关工具的应用的增长将持续推动精准医疗和创新药物的发展。本期“领袖视角”中，L.E.K.对可能会持续影响2024年生命科学研究工具与诊断行业的一系列关键趋势进行了总结和分析：

• 由于宏观经济和融资趋势的影响，生命科学研究工具与诊断行业的并购交易与合作重点发生了转变。
• 精准医疗在肿瘤领域以及其他疾病领域的拓展应用正在推动蛋白质组学领域的发展。
• 越来越多创新技术被应用于肿瘤领域的精准医疗。
• 精准医疗工具包的应用正在从肿瘤治疗领域扩展到神经疾病、自身免疫性疾病和炎症性疾病领域。
• 随着新一代创新药物管线的发展，生物制药企业对研发和生产解决方案的需求将不断变化。

由于宏观经济和融资趋势的影响，生命科学研究工具与诊断行业的并购交易与合作重点发生了转变

过去18个月中，由于生物制药领域的融资疲软，生物制药企业在研究工具、诊断以及医药外包服务等方面的支出也受到了一定程度的影响。这一趋势预计将对生命科学研究工具与诊断领域的并购交易性质和速度产生持续影响（图1）。

新冠疫情暴发之初，生物制药领域的融资激增，然而从2021年第一季度到2022年第二季度，融资金额在多个季度连续下降。目前融资情况已经稳定，过去六个季度的融资水平与2019年保持一致。然而，由于此前融资的快速减少以及由此产生的不确定性，生物制药企业的支出重点已然发生转变，其中包括优先推动研发产品实现审批里程碑并到达关键价值拐点（例如，发布临床试验数据）、减少对药物发现的重大投入、暂停非重点临床开发项目等。这些转变都导致研究工具与诊断产品进入早期研发市场的难度上升，该领域的并购交易性质也发生了重大转变。

生命科学研究工具与诊断领域在2023年的确发生了几起大型的收购交易（详见下一章节），但交易主要由少数几个大型的战略收购方主导，这导致企业通过并购获得的巨额回报无法被循环投入到研究工具与诊断领域（与之形成鲜明对比的是近期加速进行的生物制药并购交易，其所获得的回报已经被循环投入到其他特殊基金）。生命科学研究工具和诊断领域的交易主题已经从高估值的首次公开募股和特殊目的收购公司演变为现金保存和替代性融资。以下是部分交易类型示例：

• 合并以保留资本（例如，Standard BioTools和SomaLogic合并、Berkeley Lights收购 IsoPlexis）
• 反向合并以进入公开市场并获取融资（例如，Theralink Technologies与IMAC的全资子公司合并）
• 不良资产整合（例如，辉瑞通过破产拍卖以3,600万美元收购Lucira Health，Bruker以1.08亿美元收购PhenomeX）

更多类似交易可能会在2024年出现。敏锐的投资者和战略收购方将继续探索生命科学研究工具与诊断领域的外延式增长机会，寻求有潜力的并购标的（具备有吸引力的资产，估值因整体行业的不景气而被低估）。同时，随着研究工具和诊断公司持续采取相关措施，以降低现金消耗速度并提高战略收购方的投资回报率，或为2025及以后的融资活动做准备，它们的盈利能力或将不断提升（参照去年的行业展望报告）。

精准医疗在肿瘤领域以及其他疾病领域的拓展应用正在推动蛋白质组学领域的发展

蛋白质组学仍然是研究工具领域最具吸引力和增长潜力的领域，2023年两起高达数十亿美元的并购交易（丹纳赫以57亿美元收购Abcam ；赛默飞以31亿美元收购 Olink）足以证明这一点。蛋白质组学领域预计将持续加速发展，并不断获得投资，这一势头主要受一系列全球趋势的驱动，其中包括：1）得益于数据输出规模扩大、生物信息学能力以及人工智能和机器学习算法的成熟，生物学领域的数据大规模并行处理成为可能；2）组学技术的持续融合（例如，用DNA条形码进行蛋白质组学分析）。这些趋势将反哺并催化蛋白质组学应用的发展，并持续推动精准医疗在肿瘤领域以及其他疾病领域的拓展应用。

越来越多创新技术被应用于肿瘤领域的精准医疗

L.E.K.在前几年的行业趋势与展望报告中探讨了下一代基因测序技术在肿瘤诊断中的应用，并对其应用方面的重大进展进行了总结，包括利用微小残留病灶针对多种癌症进行早期检测。近期，肿瘤领域的另一个关键技术——病理诊断，在数字化和计算机辅助方面也取得了巨大进展。2021年，美国FDA首次批准了人工智能体外诊断设备Paige Prostate的上市，用于前列腺癌的诊断。行业也在持续推进人工智能肿瘤诊断解决方案的开发，以覆盖更多类型的肿瘤。2023 年，行业内还达成了多项具有里程碑意义的战略合作（例如，微软与Paige合作，打造全球最大的人工智能癌症识别模型；生物技术公司Owkin与默沙东达成合作协议，以开发人工智能驱动的癌症诊断技术）。

这些新兴技术的应用体现了人工智能工具的日趋成熟，这些工具能够利用数据产生可靠见解，同时也体现了研究人员深入探索生物标志物的表达在（亚）细胞水平上的差异和变化的欲望。 在美国，由于缺乏相应的CPT（Current Procedural Terminology）代码，数字病理诊断无法通过医保进行报销。因此，采用了数字病理诊断技术的诊断实验室正在利用这些工具来实现病理诊断工作流程的自动化和标准化，以提高效率并节省成本。然而，随着算法的不断提升、精准医疗也越来越需要对生物标志物进行定量分析（例如，阿斯利康的靶向药Enhertu，可用于治疗HER2低表达乳腺癌，一种新定义的亚型）或对新型生物标志物进行评估，未来的病理诊断可能不仅需要对人体组织切片进行分析，还需要更多额外能力和技术支持（图2）。

精准医疗工具包的应用正在从肿瘤治疗领域拓展到神经疾病、自身免疫性疾病和炎症性疾病领域

肿瘤治疗领域的精准医疗工具包越来越多样化，除了致癌突变的基因组分析，还包括越来越多地使用定量数据分析而不是二元测试结果（例如，测量每百万份的循环肿瘤DNA量，而不仅仅是简单地给出肿瘤DNA是否存在的肯定或否定的结果），这些工具还可以用于了解疾病的发展和机制，并为遗传因素并非主要致病因素的疾病的患者管理提供支持。在神经性疾病和自身免疫性疾病领域，蛋白质或基因相互作用，形成了复杂的生物网络结构，为了从中获取有意义的临床洞见，我们需要对分析物进行定量测量和分析。在许多情况下，可能需要利用比例（例如，阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白40和β淀粉样蛋白42的比例）、多种生物标志物的特征（例如，红斑狼疮的I型干扰素基因特征）或与其他数据的整合（例如，基因型、 年龄等）。

在神经疾病领域，Octave Biosciences发布了临床验证数据，并于2023年启动了一项真实世界证据研究，不断推进其针对多发性硬化症的多变量血液测试（基于Olink技术）的医保覆盖。越来越多的制药企业看到了精准医疗在非肿瘤治疗领域的价值，以溃疡性结肠炎疾病领域为例：默克以108亿美元收购了Prometheus Biosciences，一家专注于溃疡性结肠炎、克罗恩病以及其他自身免疫性疾病的生物技术公司；Telavant旗下针对溃疡性结肠炎和克罗恩病的药物RVT-3101的2b期临床数据显示，生物标志物阳性患者得到了显著缓解（临床缓解率为同类最佳），随后罗氏以 71 亿美元的价格收购了Telavant。

随着新一代创新药物管线的发展，生物制药企业对研发和生产解决方案的需求将不断变化

第一波细胞、基因和核酸疗法在临床和监管审批层面获得的成功为该领域吸引了巨额投资（2017年至2023年有近1000亿美元的投资），同时，该类药物的早期管线也在快速增长。从2017年到2022年，整体管线的复合年增长率约为8%，其中小分子药物管线每年增长约5%，传统生物制剂（例如，单克隆抗体、重组蛋白疗法）每年增长约8%，创新药物管线则每年增长超过20%，这不仅推动了整体管线的增长，还促进了传统药物模式向创新药转型的趋势（图3）。

截至2022年底，超过20%的研发管线都集中在创新药，而五年前这一比例仅为10%左右。这种转变反过来又催生了新的研发和生产解决方案，以适应创新药在研发和生产方面的特殊需求，其中包括原材料（例如，质粒、新细胞系）、试剂（例如，mRNA加帽、转染试剂）、设备（例如，新型生物反应器、层析柱和树脂）等。

随着第一波创新疗法获批，行业玩家正在密切关注其商业化表现，寻找下一个能够比肩Zolgensma（诺华）、Yescarta（Kite）等收入超10亿美元的产品的重磅创新药。展望未来的产品管线，药企正在关注下一波创新疗法，如果获得成功，后续可能会吸引更多资金流入该领域，行业对相应的研发和生产解决方案的需求也将逐渐上升（图4）。

以病毒载体的基因疗法（根据核准报告机制（approved reporting mechanism，ARM），2024 年可能会发布7 项基因疗法相关的监管决策）

开创性的以病毒为载体的基因疗法主要以基因添加为主，以解决极其罕见的单基因疾病（例如， Luxturna、Zolgensma）。最近获批的基因疗法同样延续了这一模式，以解决更广泛（但仍然罕见）的疾病的治疗需求（例如，BioMarin的A型血友病基因疗法Roctavian）。下一波研发管线将继续对采用基因添加策略的基因疗法进行探索，以解决罕见病领域以外的更加广泛的治疗需求（例如，拜耳的充血性心力衰竭治疗药物、Candel Therapeutics的以病毒为载体的免疫疗法），以及潜在的多基因疾病治疗需求（例如，湿性年龄相关性黄斑变性、帕金森、额颞叶痴呆），即以腺相关病毒为载体来传递基因，并表达出有治疗效果的蛋白。

随着目标适应症的扩大，基因疗法开发者们将继续寻求解决方案，以选择性地将载体安全递送至目标器官，并降低销货成本。L.E.K.在之前的一份报告中对病毒载体生产流程中的关键需求进行了概述，并对新兴的潜在生物工艺解决方案进行了总结。

基于基因编辑技术的细胞疗法（根据核准报告机制（approved reporting mechanism，ARM），2024 年可能会发布4项细胞疗法相关的监管决策）

第一批获得FDA批准的基于基因编辑技术的细胞疗法是自体嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法，用于治疗血液肿瘤（例如，白血病和淋巴瘤等）。这六种获批的CAR-T疗法的应用正在不断拓展，包括获批早期治疗线、临床试验以及同情用药。下一波细胞疗法的发展方向包括对自体CAR-T疗法的扩展应用，以及对新疗法和新疾病领域的探索。实体瘤仍然是重要的研究领域，开发者们正在探索一系列其他自体细胞疗法（例如，Iovance最近获批的用于黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞疗法，Adaptimmune的用于滑膜肉瘤的T细胞受体疗法）。

除了肿瘤治疗领域，免疫性疾病领域也有许多自体CAR-T疗法也处于临床试验阶段，并已经产生了非常积极的早期临床数据（例如，Cabaletta Bio/ImmPACT Bio的红斑狼疮CAR-T疗法、Sonoma Biotherapeutics的类风湿性关节炎CAR-T疗法）。细胞疗法也是开拓再生医学领域的关键，许多干细胞衍生疗法正在进行临床试验，用于治疗代谢性疾病（例如， Vertex的1型糖尿病干细胞疗法）和神经系统疾病（例如，拜耳子公司Blue Rock帕金森干细胞疗法）。行业玩家也正在不断寻求解决方式来识别、分离、改造和扩增最有治疗前景的细胞，并对许多扩增载体展开研究，以生产最有效的疗法。在近期的一份报告中，我们对自体细胞疗法在生产过程中面临的关键痛点以及未满足的需求进行了总结，并探讨了新兴的生物工艺解决方案。

核酸疗法（根据Biomedtracker数据库，2024年可能会发布3项与核酸疗法相关的监管决策）

核酸疗法领域的早期研究重点主要集中在反义寡核苷酸（ASO）和RNA干扰（RNAi）方法上，用于抑制罕见病中基因靶点的表达（例如，Alnylam的RNAi疗法Onpattro）。然而，新冠疫情的暴发后，Moderna和辉瑞/BioNTech（BNT）等药企开发了mRNA疫苗，这些疫苗的成功使得mRNA药物获得广泛关注，因此成为了核酸疗法的前沿领域。目前，下一波mRNA药物的研发重点旨在进一步探索呼吸道传染病领域（例如，mRNA-1083，用于治疗新冠和流感），以及肿瘤领域的个性化癌症免疫疗法（例如，mRNA-4157，用于治疗黑色素瘤；BNT122，用于治疗胰腺癌），即通过mRNA表达患者特异性的新抗原组合，以调节免疫对检查点抑制剂的应答。此外，mRNA药物领域的研发重点还包括基于mRNA的蛋白替代疗法（例如，mRNA-3927，用于治疗丙酸血症），以及体内传递基因编辑核酸酶，如CRISPR-Cas9（例如，Verve的针对PCSK9的碱基编辑器）。

mRNA领域的发展也伴随着一系列新的需求，其中包括计算机模拟筛选和序列优化工具的改进，新型mRNA的发现以及相应的工艺支持（例如，环状RNA，自我扩增RNA），以及给药工具包的拓展，以针对更多器官类型选择性递送mRNA。除了mRNA，反义寡核苷酸（ASO）和RNA干扰（RNAi）的研发管线持续增长，以针对更广泛的治疗领域（例如，诺华公司的Leqvio获批，用于降低患有心脏病风险的患者的低密度脂蛋白胆固醇）。此外，随着寡核苷酸疗法瞄准更广泛的适应症，该领域的关键需求还包括提高可扩展性、降低成本、减少有机溶剂的使用量以及改善长寡核苷酸序列（例如，超过50个碱基对）的产量和合成效率。

结论

尽管当前的宏观环境为生命科学研究工具与诊断市场带来了一系列不确定因素，但鉴于精准医疗和创新疗法所具备的科研潜力以及变革潜力，该领域仍然是投资热门领域。当前生物技术发展正处于黄金时代，持续推动着新型研究工具的开发，并伴随着高值研究和临床应用的发展。许多在新冠疫情时期资金大量涌入时成立的创新药企仍处于早期阶段，展望未来，这一批企业预计将在何种商业化方面更加成熟并实现规模化，这可能会为它们2025年以及未来的战略性业务拓展活动奠定基础，因为行业玩家可能会寻求并购交易以推动收入增长，并通过外延式增长加速进入新兴的有增长潜力的领域。

如欲了解更多信息，请联系apac.healthcare@lek.com。

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随着大健康市场的日益多元化和不断变化，消费者对身心理健康的认知与追求也呈现出前所未有的多样化。本期专题报告中，L.E.K.咨询对大健康消费者群体进行了全面剖析，并基于偏好和行为模式将其划分为七大类消费者群体。

本报告深入探讨了这七类消费者对新兴的大健康领域（例如，正念、睡眠、护肤、数字健身内容、康复与健康优化等）的看法，旨在通过有效框架和深刻洞察，帮助大健康品牌了解市场动态，并为其战略决策提供支持。

点击链接下载《大健康行业：谁是你的目标客户？》完整报告。

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随着手术不断从医院转移到更具成本效益和便利的环境，门诊手术中心（ASC）正在日益成为医疗技术企业的重要客户。事实上，到2027年与ASC相关的收入和支出预计每年将增长6%-8%。

然而，ASC对医疗技术企业而言是一个具有挑战性的客户群体，原因包括以下几点：

• ASC的分布较为分散
• 与ASC的细分、行为以及态度等有关的市场数据较为有限
• ASC的价格敏感度高，并期望在医院价格的基础上享有更多折扣
• 在为ASC提供服务时，医疗技术公司传统的销售、一般和管理费用（SG&A）模式可能并不适用
• 分销商可能具有更大的客户控制能力和剔除中间环节的潜力

为了帮助医疗技术公司了解ASC的关注重点、采购期望和行为，L.E.K.咨询进行了2024 年度ASC洞察研究。该研究基于我们对150位ASC医生和管理人员进行的调研、以往的ASC项目经验以及访谈、对公开数据的整理和分析、对CMS索赔数据的分析以及与L.E.K.咨询2020年度ASC洞察进行的纵向对比。

本报告对2024年度ASC洞察研究中出现的六个关键主题展开了讨论，以了解ASC作为医疗技术公司的客户发生了哪些变化，以及医疗技术公司如何适应这些变化并更好地为ASC提供支持：

• ASC细分：ASC 市场较为多元，可根据所有权划分为不同类型（即100%医生所有、医院所有、管理公司所有），也可根据专科领域划分（即多科室与单一科室）。
• 增长势头强劲：随着手术量增加、报销率提高、ASC相关支出增加以及高值手术项目增加，到2027年ASC的收入预计每年将增长6%-8%左右，其中新兴专科领域的增长速度预计将更快。
• 专业度提升：所有权结构不同的ASC在采购态度方面也存在一定差异，但随着规模的扩大，ASC已经对其运营进行了改进，并且正在不断提升其专业度。
• 战略重点的变化：医疗服务质量、人员配备和基本运营是ASC的关注重点，但随着ASC的不断成熟，ASC正在扩展到新的医生、手术、支付方以及专科领域。    
• 与医疗技术公司的合作伙伴关系：许多ASC正在寻求与医疗技术公司建立更加紧密的合作伙伴关系，包括建立更加符合ASC需求的合同（和支持）模式，以实现其临床和财务目标。
• 制定ASC致胜战略：对于医疗技术公司，ASC一直以来都是非常具有挑战性（且被较少重视）的客户群体，但随着它们在市场中所占比重越来越大，医疗技术公司需要予以足够重视，并针对性地制定致胜战略。

如欲了解更多信息，敬请下载《医疗技术企业如何制定门诊手术中心（ASC）致胜战略：L.E.K.咨询2024年度ASC洞察》报告。

感谢Jenny Mackey, Natalie Needle 和医疗行业洞见中心对本报告的贡献。

联系我们：apac.healthcare@lek.com

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患者招募困难是导致临床试验进度延误的主要原因之一。美国目前仅有2%-5%的患者参与临床试验。然而，患者是临床试验的核心，没有他们，新疗法的开发或医疗服务创新都将无法推进。因此，临床试验申办方需确保足够的患者参与并完成试验。目前，已经有大量研究集中探讨阻碍患者参与临床试验的因素，但大部分研究都聚焦于如何提高临床试验的患者可及性（例如，为社区人群提供更多参与临床试验的机会）或支付间接费用（例如，旅行和住宿费用）上。

缺乏全方位的患者支持可能是导致美国市场中临床试验参与度不足的原因之一。此外，申办方是否兜底基线或对照药物（即标准诊疗方式）的费用同样会影响患者参与度，甚至导致患者中途退出（在英国等其他国家，基线或对照药物的费用通常由临床试验的申办方承担）。经济困难的弱势群体尤其会受到较大影响。

美国癌症药物临床试验中，基线或对照药物的医保覆盖现状 

得益于《平价医疗法案》和各州立法，美国的医保覆盖范围在过去二十年中有所改善，但仍然存在一些重大漏洞。如果临床试验不是在指定医疗机构进行，或者这些药物不在保险计划的药品福利设计范围之内，即使是标准疗法，也可能不被医保报销。2010年3月23日之前制定的保险计划不需要改变药品福利结构，也可以覆盖临床试验相关的医疗费用。此外，临床试验中药物的超适应症使用也可能会导致医保覆盖失效。所有这些不确定性都会带来“财务毒性”（financial toxicity），进而引发患者以及临床试验申办方的担忧。过去10年中，全球关于“财务毒性”的研究不断增多（图1），患者调研同样显示，经济方面的担忧是最常被提及的话题，16%-47%正在积极接受治疗的患者表示面临着较重的经济负担。

医保对临床试验相关治疗覆盖的缺乏或失效会对临床试验申办方产生一系列负面影响，例如拉低患者的参与率，并延缓药物的开发进程。 随之而来的问题是，申办方是否应该考虑兜底基线或对照药物的医药费用，以提高患者参与率？这样做是否对申办方有好处？

整体来看，为患者的治疗费用兜底能够让申办方、医院、医疗人员以及患者都从中获益。申办方可通过避免保险审批等流程障碍来提高临床试验效率，以提高药物的可及性，惠及更多患者。此外，申办方还可以通过降低临床试验参与者的经济负担来加速患者招募，从而加快创新疗法的开发进程。医院和医疗人员可参与前沿研究，同时为寻求创新疗法的患者提供优质医疗服务。参加临床试验的患者则可以接受治疗并继续参与试验，其经济负担也会相对减少，他们的参与还能推进药物的开发进程，并为后续研究奠定基础。

制定分析框架以了解申办方兜底患者基线治疗费用的综合影响 

如果申办方兜底患者的所有治疗费用，其经济获益是否能够覆盖相关支出？是否还会带来其他隐性好处？为了回答上述问题，我们对影响临床试验的关键成本和因素进行了分析。我们建议申办方从总试验成本的角度进行评估，而不是仅关注短期支付的药品费用。评估应力求全面，还要考虑患者群体的多样性等因素（尤其考虑到最近美国FDA发布了关于增加临床试验患者多样性的指南）。

临床试验运营相关的成本通常是固定的，而与患者相关的成本通常可变。临床试验延误也会带来巨大的隐性成本，而延误的主要原因通常包括患者招募周期拉长、患者因经济负担过重/治疗效果不佳/出现不良事件而退出试验。一些研究表明，临床试验延误一天可能导致高达800万美元的药品收入损失。

如果申办方兜底患者的基线治疗费用，就必须将每个患者所需治疗费用作为可变成本纳入考量，同时，因经济原因而导致的患者退出带来的相关可变成本（重新招募患者、试验延误）将不复存在。然而，如果申办方不兜底基线治疗费用，可能导致的结果是临床试验的参与者数量减少，临床实验数据和结果的可靠度也会下降。

根据上述逻辑，我们基于已知成本（不包括固定成本），制定了一个成本框架来帮助申办方对临床试验成本进行量化分析。我们将这一框架总结为一个公式，申办方可用其对比承担和不承担基线治疗费用的临床试验总成本。

如果申办方不承担基线治疗费用，临床试验成本可分为两个主要部分：与临床试验延误相关的成本以及因患者因经济原因中途退出而导致的患者重新招募成本。相反，如果申办方兜底基线治疗费用，就只需要考虑为所有参与试验的患者提供基线治疗的费用成本。

申办方不承担基线治疗费用vs.兜底基线治疗费用的关键成本

为了更清晰地说明这一临床试验成本框架，我们以早期癌症临床试验为例。假设试验需要100名参与者，据此我们提出了三种成本模型（保守、适中和激进）。无论申办方承担还是不承担基线治疗费用，我们都将患者退出以及相关成本纳入了考量。

在“适中”型成本示例中，我们假设申办方不承担基线治疗费用。为了招募到100名参与者，申办方必须扩大其筛选合格的患者库，以填补拒绝参与试验的患者的空缺。试验启动后，约有9%的参与者因经济负担过重而退出，也有部分参与者因其他原因退出。最终将有75名合格的患者参与并完成试验，另外还需要重新招募25名患者。考虑到重新招募患者的成本及其造成的试验延误，最终临床试验的总成本约为6400万美元。

如果申办方兜底基线治疗费用，因经济负担拒绝参与试验的患者数量将会降低为零，最初参与试验的患者数量增加至148人。此外，试验过程中也没有患者因经济压力退出，最后有124名合格患者能参与并完成试验。申办方还可以进一步筛选患者，确保有100名患者完成试验即可。这种情况下，申办方必须计算每位患者的基线治疗费用。假设所有患者都接受基线治疗，且只需承担（扣除医保后）自付部分的费用，临床试验的总成本约为700万美元。

对比来看，申办方兜底基线治疗费用可节省5700万美元的临床试验成本，其中大部分是因为临床试验延误的情况减少了，并实现加速药品上市。基于之前的逻辑，我们对患者的自付费用做出了更加保守或激进的假设，据此推算出申办方能够节省1600万美元到1.44亿美元不等的临床试验成本。

需要注意的是，上述结果全部基于我们对试验规模、延误时间、收入损失和基线治疗费用的假设。实际也可能出现试验规模过大、基线治疗的费用过高或开发药物的预期收入不够高的情况，但也可能出现申办方兜底基线治疗费用可节省大量成本的情况。在试验初步规划阶段，申办方应该对整体的成本和收益进行评估，并全面考量所有潜在选择，以实现更好的经济性结果。

申办方兜底患者基线药物费用的案例 

如上文所示，在早期癌症临床试验中，兜底患者的基线治疗费用很有可能会帮助申办方节约大量成本。除了经济效益，这种做法还有其他好处，包括提高试验参与度、减少患者退出的情况（例如，如果申办方兜底患者的基线治疗费用，只有90名患者拒绝参加试验；如果不承担，就会有138名患者拒绝参加）。

申办方兜底基线治疗费用后，患者将不会面临高昂的自付费用或其他无法预料的花销，患者招募会因此得到极大改善，之前因担心医疗费用或无法获得基线/标准疗法而选择退出的患者将更有可能留下完成整个试验。这样做能够消除患者在医疗费用方面的后顾之忧，使参与试验的患者人数增加，申办方也可能因此可以减少试验参加机构数量，从而进一步节省成本（试验地点成本，不包括人力资源，预估在约40万美元至300万美元之间）。此外，申办方承担患者的基线医疗费用还能带来一系列隐性好处，包括提升申办方“首选申办方”的声誉，让更广泛、更多样化的患者群体获得治疗， 使患者能够助力创新药物的未来发展，以及加快药物开发进程。

这种简化的计算方式虽然不能全方位反映临床试验的复杂性，但我们能从中看出，在特定情况下，申办方应该考虑兜底所有临床试验患者的基线和参照药物费用，这样做不仅是为了降低成本，也是为了让更多患者获得所需治疗，缩短药物开发时间。最终，这些措施能吸引更多原本不会参与临床试验的患者。

总体而言，临床试验的患者参与度仍然受限。目前申办方正在探索多种不同的解决方案（例如，改善可及性、提升患者教育、减少间接费用等），其中减少患者参与临床试验的经济压力正在获得越来越多的关注。患者往往担心药物无法被医保覆盖，或医保覆盖失效。申办方可通过兜底患者的基线治疗费用来减少试验延误、避免不必要的患者重新招募，假设有100名患者参与临床试验，这样做可帮助申办方节省约1600万至1.44亿美元，同时提高其“首选申办方”的声誉。除了申办方，患者也能从中获利：患者可继续参与试验而不必担心过高的治疗费用，同时推动医学进步。

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背景介绍 

自体细胞疗法（即通过分离、编辑和扩增患者自身细胞，并将其回输至患者体内以对抗疾病）是一种新兴的治疗方式，因其能够为患者带来颠覆性的影响而引起了广泛关注。该类疗法能够让部分晚期血液肿瘤患者近乎治愈（即缓解期超过10年）。这种极具颠覆性的治疗模式引发了生物制药领域的广泛关注和投资兴趣。然而由于自体细胞疗法的独特性（即高度个性化，且通常是经过基因编辑的细胞产品），该领域仍存在一系列亟待解决的新挑战。

美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一批嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法如今在美国已经获得了一定程度的成功（图1），获批的CAR-T药物的全球销售收入在2023年预计将达到41亿美元¹。据估计，超过3万人在临床试验中或产品上市后接受了CAR-T治疗。同时，前线治疗有关的临床开发仍在继续：2022年，Yescarta和Breyanzi获批，可用于二线治疗大B细胞淋巴瘤。这些产品的成功将持续吸引大量投资，截至2023年10月底，该领域公开披露的融资总额高达38亿美元²，三家专注细胞治疗的生物技术公司进行了首次公开募股。

同时，自体细胞疗法的研发管线持续增长（图2）并呈现出多样化趋势（约700³个自体细胞疗法产品管线），且持续保持着高速的开发进程（预计2023年将启动约160⁴个自体细胞疗法临床试验）。

这些为患者量身定制的个性化疗法在生产方面仍面临一系列特殊挑战，这些挑战可能会随着未来需求的增长而进一步加剧。越来越多的早期研发管线开始针对拥有较大患者群体的适应症，为了让细胞疗法充分发挥其治疗潜力，以惠及更加广泛的目标患者群体，生物制药企业必须逐步降低产品的生产难度以及销货成本（COGS）。此外，其他类型的产品（例如，双特异性抗体）所带来的激烈的市场竞争可能会对自体细胞疗法的商业化构成威胁，尤其是在上述生产方面的挑战得不到妥善解决的情况下。

本期“领袖视角”中，L.E.K.对自体细胞疗法所面临的一系列挑战进行了总结，并对有助于该类疗法实现规模化生产并提升经济效益的生物工艺解决方案进行了研究与分析（图 3）。

关键挑战与生物工艺创新 

L.E.K.总结出七个自体细胞疗法在产品设计和生产流程方面所面临的关键挑战：

1. 扩大临床用例
2. 最小化对非目标组织或细胞的影响
3. 降低原材料的差异性
4. 提高细胞编辑效率
5. 减少人为干预
6. 降低关键试剂成本
7. 标准化双向物流和冷链

细胞疗法设计相关挑战

1. 扩大临床用例：第一波自体细胞疗法靶向的是同质性非实体瘤中高度保守的抗原（例如， CD19、B细胞成熟抗原），这些抗原能够被输注的CAR-T细胞识别（图4）。为了充分发挥该疗法的潜力，细胞疗法的设计概念还需要在现有基础上进一步满足实体瘤以及其他异质性肿瘤的治疗需求。生物制药企业尤其对实体瘤治疗领域有着浓厚兴趣，因为在所有癌症病例中，实体瘤占比高达90%⁵，庞大的患者群体意味着巨大的市场机会。这也导致生物制药企业的产品管线发生了转变，目前自体细胞疗法的管线有约40%都集中在实体瘤领域³。 然而，从药物设计的角度来看，用自体细胞疗法治疗实体瘤的难度更高，因为实体瘤的肿瘤异质性（和异质性抗原表达）程度更高，免疫抑制性肿瘤微环境（TME）会抑制免疫细胞活性，此外输注的细胞产品可能会难以浸润实体组织。

2. 最小化对非目标组织或细胞的影响：细胞因子释放综合征（CRS）是细胞疗法最常见的不良事件之一。 当前已上市的细胞疗法靶向的是单一抗原，不同批次的产品存在一定差异（例如，T细胞的效力和持久性存在差异），这可能会引发免疫系统的连锁反应，或因毒性反应限制治疗剂量。目前，托珠单抗（tocilizumab）等免疫抑制剂可用于治疗CRS，而下一代细胞疗法（例如，采用新细胞类型的疗法、更加精准的靶向治疗方法）旨在最大程度地减少CRS的发生。从实际效果来看，相较于老一代CAR-T疗法（例如，Kymriah和Yescarta），最近获批的药物（例如，Breyanzi）的确表现出更低的CRS患病率。

生产过程中的挑战 

缩短从采集细胞到回输至患者体内的时间、降低生产成本以及减少不同批次之间的差异是个性化细胞疗法所面临的核心挑战。目前，商业化自体细胞疗法一次完整的治疗周期为三到五周，治疗周期较长的主要原因在于需要将患者的细胞运往生产地，生产过程较长且批次失败率较高（可能会超过10%），还需要协调最终产品的交付。在某些情况下，治疗周期拉长意味着患者可能需要进行过渡性治疗，这可能会导致患者的毒性反应和并发症增加，最终降低细胞疗法的有效性。

提高生产效率是缩短治疗周期的关键，一方面需要缩短整体的生产时间，另一方面需要避免因人为失误和污染导致的批次差异，以降低失败率。从经济效益和患者健康的角度来看，失败率高不仅会导致成本高企，还有可能会导致产品延期上市（强生和传奇生物的Carvykti曾因产能问题在英国延期上市）。已经上市的CAR-T产品可能需要好几年才能改进生产工艺并降低失败率，因为优化生产工艺时一般使用的是非疾病状态的材料。

3. 降低生产原料的差异性：由于自体细胞疗法的本质特征，患者的健康状况、预处理程度、相关淋巴细胞水平、从患者体内提取的细胞数量限制（即单采率）都可能会导致生产原料出现显著差异。此外，单采设备相关因素（例如，采集流程和设备、冷冻设备、人员经验）也会导致生产原料出现较大差异，从而导致不同生产批次的品质不稳定。血液和生物治疗促进协会（Association for the Advancement of Blood and Biotherapies）、细胞治疗认证基金会（Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy）等组织正在着手制定工作流程标准（例如，单采、产品标签）。此外，在已经上市的第一代细胞疗法的基础上进行生产流程的优化至关重要。这些做法能够极大推动未来自体细胞疗法的成功，随着细胞疗法的目标患者群体越来越大，生物制药企业可能还需要在更广泛的地区建立新的单采或生产设施。
4. 提高细胞工程效率：目前工程化T细胞主要通过病毒载体制备，即利用慢病毒（例如， Kymriah）或γ逆转录病毒（例如，Yescarta）将CAR插入到靶细胞中。更多使用病毒转导的原因在于，常见的低成本化学转染方法，包括病毒载体生产中用于细胞系转染的方法（例如，聚乙烯亚胺、脂质体转染胺），在免疫细胞中的转染效率较低。以病毒载体为基础的方法的进步（例如，Penn Medicine的24小时临床前CAR-T生产工艺）有望提升细胞工程效率，并进一步改善细胞疗法的有效性（即细胞扩增需求降低，可能会改善工程化细胞的质量）。然而，病毒载体仍然是影响销货成本的一个重要因素，也是导致供应链更加复杂的因素。例如，慢病毒成本可占生产一个批次的总成本的10%-25%6,7，因为慢病毒制备所需的质粒DNA成本昂贵，慢病毒的质量也不稳定，且产量较低。慢病毒供应受限甚至可能会让药物的生产陷入瓶颈（例如，百时美施贵宝在Breyanzi 生产中遇到的慢病毒供应挑战）。
   
   不以病毒为载体的细胞工程方法也已经出现。例如，利用仪器设备进行转染（例如，电转染）已成为一种可行的替代方案，但仍然面临一系列关键挑战，其中包括由于外界条件对细胞造成的压力而导致细胞活性较低。鉴于每个批次的细胞治疗产品都是根据患者个体特征定制的，并且每次单采的细胞数量有限，这一挑战尤为令人担忧。另外，该类方法在扩增时间（例如，细胞倍增时间）以及大规模生产方面也面临挑战（如果采用电转染方式，细胞扩增之前还需要进行额外的操作）。
5. 减少人为干预：相较于成熟的生产流程（例如，单克隆抗体的生产流程），当前的细胞疗法生产过程需要更多人为干预。现有的细胞治疗设备遵循模块化的方法，主要侧重于单项操作（例如，转导/转染、细胞激活、细胞扩增、灌注/完成），以及部分需要经过培训的人员手动转移的操作，这些工作都进一步推高了劳动力成本。目前，越来越多生物制药企业选择采用目标导向的一次性闭环系统，以精简生产流程，同时降低污染风险（例如，美国FDA最近就Kymriah的生产工艺问题向诺华发布了无标题信）。目前，大规模量产中使用最多的细胞扩增系统是Cytiva公司的Xuri系统，但未来有可能会被多功能（例如，筛选、激活、扩增）全自动系统所取代（例如，被广泛采用的Miltenyi Prodigy系统，或Lonza的封闭全自动系统Cocoon）。
   
   尽管上述解决方案能够简化生产流程，但劳动力仍然是影响生产成本的关键因素，占每批次总成本的25%-50%^6,7，具体取决于开发阶段、设备的模块化程度以及生产流程的自动化水平。模块化的设备也需要手动操作进行衔接，这增加了污染或出现人为失误的风险。此外，当前的加工设备已经针对CAR-T细胞进行了优化，但通常无法灵活地针对其他细胞类型进行优化（例如，自然杀伤细胞在细胞扩增过程中可能需要更大的体积）。
6. 降低关键试剂成本：自体细胞疗法的生产需要对关键原料（例如，CD4或CD8筛选）进行均质化处理，因此需要一些额外步骤（例如，细胞激活），从而导致成本上升、生产时间延长。
   
   细胞疗法的生产过程中，T细胞激活至关重要，最流行的细胞分选方法是磁珠细胞分选（MACS） 或荧光激活细胞分选（FACS）。目前，磁珠细胞分选（例如，Miltenyi的MACS、赛默飞的 Dynabeads）是晚期临床研究和商业化产品生产的首选方法，但同时也是导致成本增加的重要因素，每次分选的成本超过5,000美元⁷（占每批次产品生产总成本的5%-10%⁷）。如果细胞分选过程中需要同时使用多个标记物，连续的分选步骤以及相应的磁珠需求将进一步推高成本。此外，可能还需要其他（通常是手动的）步骤来降低残留物水平，以达到临床质量标准，这些都会导致成本增加、生产周期延长。FACS是磁珠分选的替代方案，这种分选方法的自由度更高，能根据表面标记分离细胞，但其通量有限，良好生产规范（GMP）选择较少，并且需要经验丰富的全职人员进行操作，这些因素限制了FACS在大批量细胞分选中的使用。
   
   除了磁珠，免疫细胞的制备还高度依赖一些特殊耗材（例如，细胞因子）和符合GMP规范的培养基，这些也是导致成本增加的重要因素，尤其在早期开发阶段，生产需要一定程度的定制材料，但由于疗法尚未实现规模量产，供应商难以通过规模经济大量盈利，因此其定制材料的价格通常较为高昂。
7. 标准化双向物流和冷链：自体细胞疗法的生产不同于传统的中心化生产模式，患者的细胞必须经历从医疗中心（例如，单采设备）收集、运输到中心化生产设施、制成药品、送至患者手中这一系列环节。为了满足商业化的需求，试点规模的工艺流程被迅速采用，然而低温保存、身份链（COI）和监管链（COC）等解决方案并未针对大规模生产进行优化。
   
   目前，大多数低温保存都要用到液氮，然而这种方式难以维持均匀的温度，并且在大规模应用和可持续性（例如，液氮的批量存储和运输）方面面临挑战。随着生产需求的增加，这些挑战可能会被进一步放大。液氮还会因气体释放带来污染风险，因此在符合GMP规范的设施中，这种类型的冷冻方式通常无法使用。此外，在运输过程中，由于生化毒性和渗透压造成的细胞损失与冷冻前后的暴露时间高度相关，产品质量可能会因在冷冻前长时间接触细胞冷冻介质（例如，二甲亚砜）而受到负面影响。
   
   身份链和监管链流程尚未标准化，向电子系统和电子批次记录的过渡可能会出现断层。例如，审计记录涉及纸质文件以及多个电子平台，开发人员、CDMO、医疗中心等不同相关方可能会面临软件不兼容的挑战，以及不同地区的监管要求（例如，法国的数据存储规则更为严格）。

生物工艺创新  

L.E.K.总结出六个最有潜力解决上述挑战并改进细胞疗法的生物工艺创新：

1. 新的细胞类型和靶向方法
2. 新的细胞筛选和分选方式
3. 自体细胞疗法的替代疗法
4. 下一代细胞工程工具和平台
5. 全封闭自动化系统 
6. 可大规模使用的冷冻保存和软件解决方案

1. 新的细胞类型和靶向方法：为了让细胞疗法能够进一步用于非实体瘤的治疗，生物制药企业正在探索新的细胞类型和能够提高细胞疗法持久性的靶向方法与机制。本报告未对所有细胞疗法相关创新展开详尽讨论，仅聚焦于部分重点领域。
   
   目前，科学研究界对工程化T细胞的了解最为透彻。此外，针对自然杀伤细胞（NK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、树突状细胞、巨噬细胞的其他免疫细胞类型的研究也正在进行中，旨在探索它们是否具备改善临床疗效和安全性的潜力。例如，NK细胞在降低毒副作用以及治疗浸润实体瘤方面展现出一定潜力，但仍需要克服治疗效果不够持久的挑战；TIL细胞针对的是患者自身的肿瘤细胞，具有高度特异性，并能够大量扩增，允许患者重新用药。值得注意的是，与当前其他T细胞衍生疗法相比，使用新的细胞类型的细胞疗法对生物工艺有着不同的要求（例如，培养密度、试剂、培养天数、激活过程等）。
   
   除了新的细胞类型，双重靶向等新机制也有助于解决实体瘤的异质性问题，同时可利用替代受体（例如，T细胞受体）更广泛地选择可靶向抗原（即通过提高敏感性和与生理信号的耦合，改进对肿瘤细胞的检测和杀伤）。此外，对其他机制的探索也在进行中，以更好地渗透肿瘤微环境（例如，装甲细胞）和避免出现不良的免疫反应（例如，隐形细胞），并最终能够靶向难以治疗的肿瘤，同时改善药物的持久性和效力。
   
   这些创新能够充分释放细胞疗法的治疗潜力，但也可能导致第一波CAR-T疗法所采用的生物工艺遭遇挑战或变化（例如，NK和TIL细胞扩增需要更大容量，而当前所使用的设备并不能很好地满足这一生产需求）。
2. 新的细胞筛选和分选方式：市场中既有根据标记（例如，MACS、FACS）进行细胞分选的方式，也有不采用标记的分选方式。相较于传统的MACS和FACS，新的根据标记进行细胞分选的技术（例如，Cellular Highway的涡流驱动细胞分选技术，Akadeum的浮力激活细胞分选技术）旨在克服成本高、通量有限以及细胞损失量大等方面的挑战。然而，这些新技术是否能用于规模生产仍有待验证。
   
   新的不采用标记的细胞分选技术已成为批量分离和精细化筛选细胞的替代方式，这类方式能够避免不必要的细胞激活，降低最终药物产品的试剂（例如，磁珠）污染风险，并有可能在不增加成本的情况下增加标记的数量和多样性（例如，在传统方式下，使用两个标记进行分选会导致磁珠相关成本翻倍）。其中有一种新的基于物理特性（例如，尺寸、密度、可压缩性）进行细胞分选的方法，例如，Aenitis、Draper 和 FloDesign Sonics 等公司的超声波（声流体）细胞分选技术，以及Curate Bioscience和Cytonome等公司的微流控细胞分选技术。ThinkCyt是一家专注于研发的生物技术公司，该公司正在使用计算机模拟的方法将非物理“标记”与流式细胞术相结合，根据表型（例如，激活与静止）进行细胞分选。如果最终可行，该技术将为其他用于大规模细胞分选的计算机模拟方法铺平道路。
3. 自体细胞疗法的替代方案：尽管业界非常关注自体细胞疗法的进展（占细胞疗法临床管线的35%-40%³），但其他新兴疗法（例如，同种异体细胞疗法、体内基因治疗）也极具潜力，并能够避免体外细胞疗法在生物工艺方面所面临的诸多挑战。鉴于自体细胞疗法已经展现出卓越的疗效和持久性，即使这些替代疗法开发成功，可能也无法完全取代自体细胞疗法，而是与之共存。由于生产过程存在巨大差异（例如，同种异体细胞疗法采用的是传统的生物制剂的规模化生产方式），这些疗法面临着一系列完全不同的挑战，例如，同种异体细胞疗法主要需要解决细胞供体管理、移植细胞的持久性以及免疫排斥等方面的挑战，体内基因疗法则在针对特定细胞进行转染以及基因编辑脱靶等方面面临风险。此外，目前用于生产自体T细胞疗法的工具和工艺无法直接适用于同种异体细胞疗法，两者需要不同的生产流程、基础设施以及流程解决方案。
4. 下一代细胞工程工具和平台：相较于以病毒为载体的转染方法和传统的电转染方法，下一代转染平台旨在降低生产成本（例如，无需昂贵的慢病毒），改善与其他细胞工程方法的兼容性（例如，CRISPR、转座酶），提高规模化生产能力，并提升编辑后的细胞活性。
   
   流式电转染平台（其中包括来自MaxCyte、Kytopen和Draper的平台）在传统电转染方式的基础上进行了升级，旨在缩短处理时间，并最大程度地解决大规模生产和细胞活性方面的问题。最近，Vertex的镰状细胞基因疗法 exa-cel获批上市，这一事件对MaxCyte的ExPERT平台而言是一个重要的监管里程碑，这也为FDA接受非病毒细胞工程替代疗法创立了先例。CellFE、Avectas以及SQZ Biotech 等其他玩家采用的是基于微流体的机械方法（例如，快速的细胞压缩或膨胀），这种方法能够降对耗材的需求（例如，缓冲液），同时提高转染效率以及细胞的回收率和存活率，还能释放更脆弱且更难以改造的细胞（例如，NK细胞）的治疗潜力，并缩短扩增时间以及最终的治疗周期。
5. 全封闭自动化系统：第一代细胞疗法的生产依赖于彼此独立的设备和操作，且需要操作人员手动将材料转移至下一个环节。目前，生物制药企业正在越来越多地通过模块化产品生态系统（例如，赛默飞的细胞治疗系统产品线）将关键的操作环节进行整合和自动化，然而真正独立的全封闭自动化系统仍然凤毛麟角。
   
   下一批细胞疗法的生物工艺设备旨在实现中心化和多线并行（例如，在同一洁净室中处理多个患者的药物）的生产模式，并通过解决开放式系统的污染（和交叉污染）风险、对有经验的操作人员的高度依赖以及批次差异等一系列关键问题，来为去中心化生产铺平道路。
   
   除了Lonza的Cocoon系统，Adva和Ori Biotech等公司也正在开发一体化的符合GMP规范的解决方案，这些解决方案整合了多个工作流，并形成了一个全封闭的自动化系统，能够实现中心化的并行操作和即时生产。Xcellbio公司的AVATAR Foundry平台能够自动进行液体处理以简化单元操作，该公司目标通过在细胞转导和扩增过程中进行代谢调节来提高最终细胞疗法的功效。此外，Cellares公司也专注于其Cell Shuttle生产平台的开发，该平台采用了预组装的全自动生产舱，符合ISO 8级别的洁净度标准，并能够同时处理16个批次的细胞治疗产品。MultiplyLabs公司和Cellular Origins公司则正在增强其现有的生产和质量控制测试方法，利用机械臂对市场领先的设备（例如，Cytiva 公司的Xuri细胞扩增系统）进行单元操作，以减少对生产流程的重大变更和重新验证。
   
   生产设备在技术方面的进步能够加速实现去中心化生产，甚至实现床旁生产（POC），即在医疗中心等非传统GMP 环境中进行生产。FDA药物评价和研究中心一直以来都非常关注POC生产策略，然而这种生产模式也会带来一系列挑战，例如：不同生产地点之间的差异以及产品分析方面的差异，这些因素可能进一步增加对生产过程中的分析测试解决方案的需求。
6. 可大规模使用的冷冻保存和软件解决方案：目前市场上无需使用液氮的冷冻保存方式较为有限，其中最引人注目的是Cytiva的控速降温仪（VIA Freeze）和超低温运输系统（VIA Capsule）。然而，由于电力成本以及备用电源系统的成本非常高，无需液氮的冷冻保存方案在经济效益方面仍然面临着一定的挑战。除了关注冷冻和解冻的过程，Cryoport Systems、BioLife Solutions以及CSafe 等其他的解决方案供应商正在致力于开发端到端的冷冻保存解决方案，以简化生产流程。然而从更广泛的角度来看，完全封闭的自动化系统可能才是长期可持续的冷冻保存解决方案，这些系统既能够被大规模使用，满足自体细胞疗法的POC生产需求，同时降低对传统的冷冻保存方式的依赖程度。
   
   冷冻设备是冷冻保存的一个关键挑战，然而在规模化生产中，审计追踪软件同样重要。该类软件是自体细胞疗法生态系统不可或缺的一部分，用于连接各个相关方（例如，单采中心、开发商、CDMO），并最大限度地减少因信息记录不完整或不准确而导致的产品交付延误的情况。TrakCel的OCELLOS等一站式解决方案能够集成管理COI和COC数据。例如，该平台能够记录从初始细胞采集到药品运输的所有数据，覆盖了临床和商业化的整个流程。

结论 

自体细胞疗法的发展前景十分乐观，但只有生物工艺方面的关键挑战得以解决，该领域的市场机会才会被充分释放。自体细胞疗法已经展现出颠覆性的临床效果，然而目前生产成本仍然居高不下，生产效率较为低下，难以大规模商业化以满足患者需求。如果不加以解决，这些挑战可能会严重阻碍该类药物的长期商业化。此外，随着生物制药领域的研发重点转向市场需求更大的疾病领域，其他类型的产品（例如，双特异性抗体）还将带来激烈的市场竞争，这些产品可能在成本和价格上具有显著优势。因此，如果自体细胞疗法的利润空间无法得到显著改善，其市场准入和医保报销将面临巨大挑战。综上，自体细胞疗法的商业化可能会面临极大挑战。为了充分释放自体细胞疗法的潜力，细胞工程和生产方面的创新至关重要，这些创新能够降低自体细胞疗法的成本并提高可及性，以惠及更多有需要的患者。

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尾注
¹EvaluatePharma database 
²L.E.K. analysis of Citeline’s Advanced Therapy Database 
³L.E.K. analysis of PharmaProjects 
⁴L.E.K. analysis of TrialTrove 
⁵Piper Sandler, “Cell Therapy Compendium 5.0 – Tackling Solid Tumors.” 
⁶Cytiva, “COGS process economics for autologous cell therapy.” 
⁷L.E.K. research, analysis and interviews

生成式人工智能（AI）正在推动整个医疗技术领域的变革，其强大且极具颠覆性的特点已经在医疗领域体现了巨大的实用性，尤其在两大领域：即提高运营效率和协助处理患者交互任务。

在提高运营效率方面，生成式人工智能能够帮助加快研究、识别药物靶点、促进销售以及优化供应链。在患者交互上，它能够帮助实现自动化管理、生成患者数据摘要、改善诊断、建议治疗方案等。

随着技术的不断发展，决策制定者也正在研究如何才能最大程度地鼓励创新，同时降低风险。对于行业参与者而言，及时了解监管机构的最新政策方向能够帮助它们更好地应对新挑战，同时把握新机遇。

与生成式人工智能有关的监管政策主要围绕隐私和知识产权保护，其中患者数据管理相关的风险最为明显。这类数据不仅需要得到保护，且违反现有隐私保护法的风险也不容忽视。数据保护去年在日本引起了广泛关注，当时日本国内发生了数千起个人编号系统（My Number）错误绑定他人信息的投诉，该系统于2016年启用，旨在为日本国民分配唯一的身份识别号码。根据一项研究，5月23日至6月19日期间，日本多达100万人受到该系统问题的影响。

监管政策还必须促进创新，同时降低行业参与者对潜在法律责任的担忧。这对医疗行业而言尤其重要，因为在发生错误或造成伤害时，责任的认定并不总是一目了然。

亚洲不同国家对生成式人工智能的监管存在显著差异，有的国家以相对被动、基于原则的指导为主（例如，日本），有的则出台了详细和明确的法规（例如，中国）。由于监管政策的制定仍在初期阶段，这给医疗行业参与者与政府合作开展政策制定带来了机遇，进而影响生成式人工智能的发展和应用方向，从而惠及医疗领域的参与者。 

四个国家，四种方式 

即使按照现代的创新标准衡量，生成式人工智能的出现和普及速度也是前所未有的。然而与此同时，各国在对该类技术进行监管方面却尚未达成共识。尽管已经有一些跨国倡议达成（例如，由世界经济论坛和七国集团广岛峰会牵头的倡议），但亚洲国家总体上正在探索自己的道路，虽然其与欧盟、英美国家所采取的监管方式有一些相似之处。在亚洲，新加坡、日本、韩国和中国在生成式人工智能监管政策制定方面的经验值得借鉴，因为它们代表了在推动生成式人工智能的发展，尤其是在医疗行业的应用方面所采取的一系列不同方式。 

新加坡：宽松、务实、循序渐进 

生成式人工智能工具的发展和应用有望帮助新加坡医疗行业解决一系列燃眉之急。政府预测显示，新加坡到2030年需要增加40%的医务工作者，以服务老龄化人口。生成式人工智能工具能够帮助缓解迅速激增的医务人员需求。¹

新加坡对生成式人工智能的发展采取了积极主动的监管方式。新加坡政府于六月份发布了一份讨论文件，提出监管政策要聚焦于技术工具的发展、相关标准的制定以及整体技术方向。新加坡在生成式人工智能的监管上一向采取协作的方式，强调让行业参与者自愿接受监管。

该方式的核心是开发了一套名为“AI Verify”的治理测试框架，这一框架借鉴了国际标准和准则，旨在让行业参与者能够自愿评估和验证其人工智能系统。²通过让科技行业巨头公司参与其中，新加坡政府旨在利用整个科技行业的专业知识和经验，来制定健全的人工智能标准和实践准则，以引导人工智能工具的负责任使用。新加坡卫生部的专用IT系统（2023年7月更名为 Synapxe）就是一个很好的例子，通过与国家电子健康记录系统（National Electronic Health Record System）整合，生成式人工智能工具的发展和应用得到了极大推动。该系统于2011年启用，旨在作为中央档案馆，集中存放医疗机构的健康记录和数据。

Synapxe 与微软³正在强化生成式人工智能和云计算创新领域的合作。合作的成果之一即医用软件（Secure GPT for Healthcare Professionals）系统，该系统基于 Azure OpenAI服务，旨在构建大型语言模型及相关医疗应用的基础设施，实现任务自动化和高效的信息收集。⁴这一合作展现出了新加坡政府对生成式人工智能开放和主动的态度及愿与行业领军企业密切合作、推动生成式人工智能在医疗行业的创新应用和建立最佳实践的立场。 

日本：多方参与的框架和指导 

日本政府在人工智能的监管方面采用了与英美相似的策略，即采用针对特定行业并基于非强制性法规，通过非约束性的行业行为准则来实现管理目标。⁵

2023年5月，日本成立了人工智能战略专家委员会，重点关注生成式人工智能。在由日本主导的G7广岛峰会期间，生成式人工智能成为重要议题，并贯穿于《G7广岛生成式人工智能进程》报告（G7 Hiroshima Process on Generative Artificial Intelligence）。尽管日本的指导性文件具有非强制属性，但日本政府在人工智能治理方面并未采取被动态度，一些具有普适性和针对特定行业的准则在交通和金融等领域相继实施。⁶

在医疗领域，日本政府对生成式人工智能所采取的监管方式仍有待完善。尽管尚未发布具体的法规和指导，但日本政府已经明确表示了对人工智能在该行业应用的支持，包括用于药物发现及将软件作为医疗器械使用。

在日本，生成式人工智能工具的应用已经取得了令人瞩目的进展： 

• 多款自主研发的生成式人工智能工具已投入使用，用于支持医生的日常事务（例如，生成患者摘要、预测并发症以及追踪处方）。
• 开发Al Fast Doctor应用程序，是一个基于ChatGPT的专门针对日本医疗实践的语言模型LHTM-2，该模型已成功通过日本医学考试，能够通过回答常见问题并协助诊断来为医生提供辅助。⁷
• CalqKarte是另一款由 ChatGPT 支持的工具，能够在电子病历（EMRs）中记录问诊笔记并按照格式整理，以进一步精简医生的行政性事务。⁸

由于日本的医院在过去采用技术来精简行政性事务的程度较低，医护人员的工作负担相对较重。因此，整体而言，日本的医疗行业对生成式人工智能工具的需求主要集中在减轻医护人员负担。

此外，日本在2024年将推行职场改革，对医生加班时间设置上限，此举预计也将推动市场对创新技术解决方案的需求增长。 

韩国：全面的监管框架 

韩国没有专门针对生成式人工智能的法规，但其监管方式与欧盟相似，其提出了一项“人工智能法案”。该法案将各种与人工智能相关的法律整合为一个统一的框架，以对人工智能形成全面监管，并建立道德准则和战略政策路线图。这一方式在某种程度上为生成式人工智能的发展提供了支持。

该方式的一大特点是强调企业自律，而非政府监管。在这方面，政府的唯一角色是提供明确的准则，以确保法律的明确性和对个人的保护。⁹

在拟议的监管框架下，对“高风险人工智能”的定义仍较为模糊，引发了许多担忧，然而该类人工智能工具已被用于医疗和医疗技术领域。目前尚不清楚这一决定是如何做出的以及哪些人工智能系统应该被归为此类。由于缺乏明确的违规处罚措施，且执行方面也存在不确定性，具体立法变得更加复杂。 一些评论人士担忧，韩国政府的做法可能会阻碍创新，并削弱该国在人工智能国际舞台的竞争力。

尽管如此，韩国蓬勃发展的健康数据生态为创新和开发生成式人工智能工具打下了坚实的基础。据韩国健康保险审查和评估局（Health Insurance Review and Assessment Service）的数据，电子病历系统在韩国的应用非常广泛，普及率极高，是其广泛数字化趋势的一部分，包括临床医学影像的数字化存储、电子医院管理数据库以及远程传感器技术的扩大应用，由此也产生了大量可供访问和分析的患者数据。¹⁰

在患者数据隐私和知情同意方面，韩国有着相当严格的法律规定，但在2020年，现有法律有所更新，允许对去除身份信息或使用假名的患者数据进行分享，在促进创新和保护患者隐私之间实现了微妙的平衡。

凭借强大的数据基础设施，注重企业的自我监管以及法律明确性的导向，韩国为人工智能的蓬勃发展奠定了坚实的基础，同时又避免了扼杀国内企业的潜在优势。例如，Naver Health和 Kakao Brain等公司正在积极地与临床机构和大学附属医院合作，促进生成式人工智能与医学实践的融合： 

• 截至2023年5月，Naver Health一直在与韩国一家大型眼科诊所合作开发一种多模式聊天机器人，该服务可以通过人工智能视力矫正预测工具对医学影像进行审查，进而提供诊断支持。此外，该公司还计划推出一项“视觉聊天”服务，利用人工智能与电子病历分析患者数据，以实现更加有效的患者沟通和护理。11
• 2022年12月，Kakao Brain与九家大学附属医院达成了联合研究协议，通过开发人工智能模型推动医学影像的进步，该项目旨在研究和开发一项人工智能网络服务来解读胸部X光片，并计划于2024年发布。 

中国：可控发展和针对性监管 

中国政府正在迅速采取行动开发人工智能技术并对其应用进行监管。在过去两年中，中国政府出台了一系列监管措施，包括2023年7月出台的第一套专门针对生成式人工智能的法规。

德国柏林墨卡托中国研究中心的首席分析师Rebecca Arcesati 表示：“我们需要认识到，中国在生成式人工智能的监管方面已处于领先地位。中国在人工智能监管上迈出了全球范围内最先、也是最雄心勃勃的一步。”

中国政府关于生成式人工智能的过渡性监管措施主要聚焦向公众提供的服务，并有意在创新和合规应用之间达成平衡。¹²2023年7月出台的最终版法规远没有3月首次发布的初稿严格，这反映出政府对行业发展的重视，法规的关键变化包括取消罚款和放弃实名验证要求。此外，这些法规还彰显出中国政府通过相关法规管控人工智能技术发展和促进创新的倾向。但这些法规不适用于企业组织内部生成式人工智能的应用、研究、开发或使用。

同样是针对具体行业制定监管政策，中国却与欧盟有所不同。欧盟偏向于横向监管，寻求涵盖广泛的人工智能领域，¹³而中国的法规总体上与全球标准保持一致，强调技术关键（例如，训练数据的质量、缓解偏见、知识产权保护和隐私保护等）。然而，中国的监管方针还有一个关键区别，即要求生成式人工智能系统反映“社会主义核心价值观”，这项要求引发了人们对国外生成式人工智能系统（例如，已被禁止的ChatGPT）在中国环境中的稳定性问题以及潜在审查制度的隐忧。这些对全球人工智能的发展都将产生深远影响。

中国政府还采取了一项有效措施——将促进人工智能发展的职责下放到不同的政府部门，让它们完善各自行业的相关监管准则。这一针对具体行业的方针与英国类似，旨在充分利用不同部门的专业知识，制定出能够适应特定行业需求和挑战的监管政策。

尽管国家层面在生成式人工智能上强调增长，地方政府则在监管政策的制定方面发挥着关键作用。某些地方政府采取的措施可能会让生成式人工智能的发展变得复杂。例如，北京市政府制定的相关法规限制生成式人工智能在医疗领域的应用，特别是禁止将其用于自动生成处方。¹⁴随着生成式人工智能监管政策的演变，企业不仅需要密切关注国家层面的监管政策，还需要密切关注省级和市级政策法规的变化，这些政策法规都可能会影响生成式人工智能在医疗健康行业中的应用可行性和投资，从而影响行业的整体发展。

在医疗健康领域，面向公众的生成式人工智能应用是重点监管对象。按照这个逻辑，监管机构下一步将重点对面向非患者的人工智能应用进行监管（例如，用于减轻医务人员工作负担的诊断聊天机器人或沟通工具）。根据同行审评、开源的医学期刊BMJ Open的数据，中国面临医生短缺的问题，人均医生数量仅在全球排名第77，城乡医疗差距也很明显。平安好医生等生成式人工智能工具则能够辅助医生进行问诊，¹⁵而MedGPT（一个先进的聊天机器人和医疗文档平台）¹⁶能够在缩小城乡医疗差距方面发挥重要作用。这些创新缓解了长期以来因患者数量增加而导致的医生负担加重的问题。 

对医疗行业和生成式人工智能公司的启示 

生成式人工智能领域发展迅猛，相关监管制定正在迎头赶上，但政策框架仍有待完善。然而，这对生成式人工智能和医疗行业参与者而言不失为一个好机会，行业参与者可借此获取一线经验，制定生成式人工智能愿景，并对监管机构的态度产生积极的影响。

为了实现这一点，相关企业首先应针对生成式人工智能的应用制定内部愿景和管理架构，确保与企业的战略目标相一致。其次，企业可以战略性地在不同应用领域落地小规模的试点项目，从中获取宝贵经验，了解与不同用例相关的风险和收益，从而降低监管风险。此外，企业还可以通过与其他行业参与者或组织合作或联盟，形成合力，促成共识，并积极影响监管政策的制定。 

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© 2024 L.E.K. Consulting

尾注 
¹Tan K., Strait Times, 2023  
²Chiang, S., CNBC, June 2023  
³Frontier Enterprise, July 2023 
⁴Abdullah, Strait Times, 2023  
⁵Nussey, S., Kelly, T., Reuters, July 2023 
⁶Habuka, H., CSIS, February 2023 
⁷Fast Doctor Co. Ltd., PR Times, 2023 
⁸KandaQuantum Inc., PR Times, 2023 
⁹Yulchon LLC, March 2023 
¹⁰Digital Health South Korea, Intralinks, 2019 
¹¹ETNews, May 2023 
¹²Wu, Y., China Briefing, July 2023 
¹³Wu, Y., China Briefing, October 2022 
¹⁴South China Morning Post, August 2023  
¹⁵Shenshen Z., Shine, 2023 
¹⁶MedCloud.PH, MedGPT, 2023

大型跨国药企正在投资以提高研发效率和生物制药开发能力。然而，其中大部分在很大程度上仍需通过资产和技术收购来实现其增长目标。通过获取外部资产来进行创新时，企业有多种方式可选，其中包括授权引入、针对特定产品或产品组合建立合资公司以及收购其他公司。这些不同类型的交易的结构差异可能并不明显，大型跨国药企的交易活动通常会涉及多种类型，而不是单一形式的交易。

由于生物技术行业的表现继续落后于大盘，且大型跨国药企面临多重市场挑战（例如，关键原研药失去市场独占权、《通货膨胀削减法案》（IRA）带来的定价压力），出售资产的需求加剧。 制药公司拥有充足的现金和稳健的财务状况，它们更倾向通过收购来扩张业务。默克、礼来、葛兰素史克和诺华等公司最近剥离非创新药物资产的活动也进一步证明了这一点，而资金的进一步释放使得这些大型跨国药企能够更加频繁地收购生物技术公司。

为了深入了解大型跨国药企如何通过并购获得成功，L.E.K.对2010年以来公开的生物制药并购交易情况进行了分析（这里的并购交易定义为收购处于临床或商业化阶段且专注于创新疗法的生物技术公司）。 我们的分析包括全球（美国、欧盟、亚太地区）的并购交易，仅关注临床或商业化阶段的收购，不包括授权交易和战略合作伙伴交易，对仿制药、非处方药、医疗器械、诊断和临床前平台公司的收购也被排除在外。

我们对此类并购交易进行了全面分析，包括被收购的生物技术公司的类型、主要收购方以及成功交易的特征，我们还对2024年以及未来的并购交易进行了展望。

生物制药行业自2010年以来的整合趋势

自2010年到2023年，全球共有195起公开的生物制药并购交易，总投资额约为1万亿美元，平均每年投资约为700亿美元。考虑通货膨胀，这相当于如今每年平均830亿美元的投资，总计达到1.2万亿美元。为了更加直观地理解这一数据，2023年全球排名前20的生物制药企业的股本价值总和为3.6万亿美元。

自2010年以来，并购活动一直呈现周期性变化，并于2019年达到顶峰，共发生16 笔交易，总金额达1,890 亿美元。值得注意的是，由于经济的不确定性和新冠疫情的暴发，2021 年和 2022 年并购交易有所减少。 然而，2023 年出现了显著反弹，生物技术并购交易达到 28 笔，交易价值总计 1,310 亿美元（图 1）。

对这些交易（不包括转型并购，即股权价值超过250亿美元且超过收购方市值的20%的交易）的分析显示，2023年是过去十年中并购交易最为活跃的一年。 近期并购活动的激增可能归因于宏观经济环境的改善，以及美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）医保价格谈判对医疗保险D 部分涵盖的药品收入的影响。

对收购方的进一步分析显示，排名前15的收购方尤其活跃，自2010年以来，其交易额约占总交易额（约1 万亿美元）的80%，平均完成了5起收购。此外，它们在过去五年间的并购活动大幅增加，自2019年以来，每年平均并购投资数额高达60亿美元，是之前的两倍。

自2010年以来，四家领先跨国药企的公开并购投资的总金额已经超过600亿美元（考虑通货膨胀，相当于现在的800亿美元左右），占行业内总交易额的40%。在此期间，这些领先公司都曾进行大型的转型并购。比较知名的交易包括：百时美施贵宝与Celgene合并、艾伯维收购艾尔建、武田制药收购Shire以及辉瑞与Seagen合并。

其他比较突出的收购方都是“机会主义”的尝试。自2010年以来，这些公司参与了一系列收购，交易金额从150亿美元到500亿美元不等（考虑通货膨胀的影响，相当于现在的200亿美元到600亿美元不等）。这些公司的收购标的通常拥有更为精简的产品组合，平均拥有1-5个临床资产（图 2）。

并购交易的焦点

自2010年以来，大多数收购交易都战略性地聚焦于商业化阶段的资产，这类收购占到了50%（195起交易中有94起），涉及的交易价值约占总额的75%（考虑通货膨胀的影响，相当于当前总额1.2万亿美元中的8500亿美元）。这一趋势的背后是企业希望确保稳定收入，特别是在其产品组合已经相对成熟并且即将面临专利到期等挑战的情况下，这种选择可以帮助企业对有关风险进行管理。其余交易活动均以临床阶段的资产为主，概念验证前（POC）阶段的资产和POC后阶段的资产数量相当（前者总计52宗交易，考虑通货膨胀的影响，交易价值相当于当前的1050亿美元；后者总计49 宗交易，考虑通货膨胀的影响，交易价值相当于当前的2080亿美元）。

收购交易的价值也正如预期的一样，与资产所处的开发阶段高度相关。经过通货膨胀调整后的交易价值范围在12亿至90亿美元不等，如果收购的产品组合中有处于临床一期阶段的资产，平均交易价格约为12亿美元，如果有单个或多个商业化阶段的资产，平均交易价格则高达90亿美元（图3）。

进一步对各个治疗领域中的交易情况进行的分析发现，肿瘤仍然是并购活动最为活跃的领域（图 4）。自2010年以来，肿瘤领域的交易额已经超过了排在其后的三个治疗领域的交易额的总和。2019年以来，该趋势进一步凸显，肿瘤领域的并购交易价值约占该行业总交易价值的25%，交易量则占到了30%。

肿瘤领域的主导地位可能会保持稳定，同时神经和精神疾病领域在2023年底也出现了显著增长，最近的交易包括艾伯维收购Cerevel，百时美施贵宝收购Karuna。这些交易使得其成为自2019年以来累计收购价值第二高的领域，仅2023年并购交易金额就高达300亿美元。

免疫治疗领域的并购活动也越来越活跃。自 2010 年以来，免疫治疗领域共有12 宗交易，其中 9宗是在过去五年内发生的。目前，该治疗领域的平均交易价值排名第三。

此外，买方越来越倾向于收购专注于罕见病和遗传疾病治疗领域的公司。自2010年以来，已经有47宗交易涉及到这两个治疗领域，其中28宗发生在最近五年。这些类型的资产吸引了投资者的兴趣和高估值（目前中位数为35亿美元）。

最后，收购的规模也是评估并购交易驱动力的关键因素。过去五年中，战略性的补强收购（即股权价值低于300亿美元，且低于收购方市值的20%的交易）明显更为普遍，占95%以上，相比而言，同期发生的转型并购交易则较少。

与大型的转型并购交易相比，生物制药企业对补强收购的偏好似乎受两个主要因素的影响：

• 首先，转型并购能够创造的价值存在一定的变数。尽管可以帮助收购方显著扩大规模，例如，增加收入、建立更加稳健的产品管线、提高财务方面的灵活性等，但这类交易对股东价值创造的影响并不稳定。我们对7宗转型收购中的5宗进行了具体分析，结果，与Pharmaceutical Index相比，买方的股东总回报（TSR）在交易一年后平均下降了5%，三年后平均下降了10%。¹ 与之形成鲜明对比的是艾伯维与艾尔建的交易，交易后三年内的股东总回报明显优于指数，分别增长了45%和114%。
• 其次，联邦贸易委员会（FTC）对于并购活动的监管日益加强，这一点在安进收购 Horizon、辉瑞收购Seagen等备受瞩目的并购交易中就有所体现。最近，FTC的监管已经扩展到了早期临床阶段的资产的授权交易，例如：FTC此前曾阻止赛诺菲收购Maze Therapeutics的临床一期庞贝病治疗药物。随着监管的加强，市场变得更加谨慎，相关企业对大规模交易的兴趣降低。考虑进行重大并购举措的企业必须应对更为复杂的监管环境，考虑反垄断挑战的可能性，以及评估是否需要做出重大让步，以获得监管批准。

如何衡量并购表现

在临床阶段和商业化阶段的收购估值中，未来收入预测是最为关键的考量因素。我们对卖方在交易前给出的收入预测及其可靠度进行了分析，以更好地了解此类预测的局限性。

研究分析发现，许多并购交易的主要资产都未能达到交易前的预期，不管是上市时间和销售收入。这种情况通常是由于商业预测过于乐观，例如为了证明收购溢价的合理性而倾向于提供过分精确的预测，以及临床开发过程中遇到不可预见的障碍。

我们对195 宗并购交易进行了研究分析，其中能获得可靠的上市后三年收入数据的有81宗。我们从中得出的第一点重要启示是，无论资产处于何种开发阶段，收购方都有能力继续推进并取得进展，在临床和监管方面的成功率也都与行业平均水平一致。然而，与交易前的预测相比，这些资产中约有一半都经历了延期上市，平均延长时间约为两年。

从商业化表现来看，有相当一部分（53%）并购资产未能达到卖方分析师的收入预期，并购后三年的商业化表现要比预期中位数低35%。相反，这些资产中只有 22%超出了预期，比预期中位数高46%（图5）。这些预测往往是基于卖方分析师的观点和预期，而不是反映在被收购方股价中的买方共识。如果被收购的资产未能达到预期的商业化表现，这将与收购方最初进行交易的战略规划背道而驰。

基于研究分析，我们总结出两个有助于被收购资产实现商业化成功的关键因素：1）对产品所针对的主要适应症进行战略定位；2）是采用全新作用机制的首创新药。

• 针对早期治疗阶段的患者群体（例如，一线治疗）的资产，上市表现通常超出预期。 例如，武田制药的拉那芦人单抗（Takhzyro）是一款治疗遗传性血管性水肿的创新药，它颠覆了现有的诊疗标准，上市后成为首选的一线治疗方法；百时美施贵宝的 Reblozyl是一款治疗β地中海贫血的创新药，它能替代红细胞输注或作为其补充疗法（红细胞输注并非最理想的治疗方法）。
• 创新性是另外一个致胜因素。具有全新、首创性作用机制的资产的上市表现往往能够超出预期。例如，诺华的Zolgensma和罗氏的Esbriet都是从生物技术公司收购的首创新药，这两个产品的上市表现都远超分析师的预测。分析师最初低估了创新药既能迅速获得市场份额，同时实现比预期更高的使用水平。另一方面，me-too药物在进入已经饱和的市场时，会在市场份额的获取和普及方面遭遇瓶颈。

令人惊讶的是，收购时处于临床阶段和已经上市的资产中，表现未达到预期的资产的比例没有显著差异。因此可以推测，监管和产品标签方面的不确定性可能会影响收入预测的准确性。

我们对被收购资产所针对的适应症与收购方现有治疗领域之间的相关性进行了研究，以确定现有临床和商业化能力对收入预测的准确性以及产品被收购后的整体表现可能产生的影响。我们将收购方的“核心治疗领域”定义为在该领域已经建立了相应的商业化能力（例如，已经推出了至少一种产品），并具备丰富的临床知识（例如，至少有一种处于临床中期或后期阶段的资产）。

本文评估了一系列并购交易，发现超过四分之三的被收购资产都与收购方的核心治疗领域相关。那些能够与收购方核心治疗领域的产品组合整合的资产通常表现出更好的商业化结果，其中约50%能够达到或超过交易前的预测共识。相反，针对非核心治疗领域的资产中，大部分（63%）未能达到预期。此外，当资产的商业化表现超出预测共识时，针对收购方核心治疗领域的资产往往比针对非核心治疗领域的资产超出预期的幅度更大。然而，在被收购资产的上市时间方面，不管是针对核心还是非核心治疗领域，它们上市的延期程度并没有显著差异。

充分释放并购交易价值 

尽管面临融资挑战，但生物技术企业仍然处于生物医学创新的前沿，并持续贡献着约三分之二的临床阶段产品管线。

生物技术创新环境为药企带来了一系列有吸引力的并购前景。目前，超过130家（市值在10亿美元到300亿美元不等）上市生物技术公司预计将在未来两年成为潜在的收购目标（不包括今年年初对Ambrx、Harpoon和Calypso的三起收购）。这些公司拥有已上市产品，或临床晚期产品（预计将在2025年之前实现重大临床里程碑），这些因素使得这些公司成为战略收购的理想目标。

要想通过并购交易获得成功，生物制药企业的管理层必须关注以下五个战略优先事项：

1. 制定明确的并购目标：为了确保持续增长，药企必须定期更新其研发管线以及现有的产品组合。为此，企业内部必须及时调整产品组合优先级，外部则进行战略收购。企业管理层必须要让其业务拓展团队充分了解并购目标，包括规模、频率以及时机等。设立相关目标时，还应制定选择适应症的标准、评估收购对收入的影响和收购的时机、评估目标资产的创新程度。药企可以在这些指导原则的基础上构建详细的业务拓展路线图，并确定最佳收购顺序，以填补企业内部发展的空白，从而实现增长目标。

   业务拓展负责人必须确保行动与企业层面的战略愿景同步，这样做能够有效避免让企业在尽职调查阶段重新审视交易的战略出发点。如果从一开始就制定并遵循明确具体的目标，企业就能够以合理且高效的方式开展并购活动，推动交易达成，同时保证并购交易无缝整合，充分实现交易价值。

2. 全面评估潜在标的：收购方必须对潜在标的进行全面评估，密切关注其收入预测以及上市时间线，收购完成后的前几年尤为重要，因为这段时间内产品实际的商业化表现可能会与投资回报预期有所差异。

   为确保准确性，药企应采用全面的评估方法，充分参考内部的市场洞察，同时进行外部对标。例如，对比类似资产以往的商业化表现，充分考虑定价、准入壁垒、竞争动态以及所需的运营投入等因素。药企还应认识到，将收购的资产充分整合到现有产品组合以及深厚的专业知识网络中时，能够释放更多收入增长潜力。尽管我们的分析显示，许多被收购的资产的商业化表现并未达到预期，但高质量的资产仍然有很大机会在大型药企中获得成功，因为大型药企通常已经建立了完备的商业化基础设施。整体来看，并购交易前进行深入且客观的分析至关重要，这样做能够帮助企业识别前景不佳或风险较大的并购标的，并帮助有潜力的资产提升商业化表现，充分释放并购交易价值。

3. 了解产品多元化的潜在风险：许多药企正在不断扩大和完善其治疗领域，以推动可持续增长。收入来源多元化的确对企业有一定的助益，但在并购交易中，收购方在评估新的或非核心治疗领域的并购标的时往往会面临一系列新的挑战。根据我们的分析，被收购的资产与收购方现有的运营经验、销售队伍以及医院关系网络的关联度越低，其商业化表现往往越差。在这种情况下，企业可以向有相关疾病领域经验的外部咨询顾问寻求帮助，获取有用的行业洞见，进行合理和准确的估值，发现所有潜在的协同效应。

   此外，药企还必须考虑并购整合后资产贬值的情况，包括重新调整资产的增长预期，尤其是在被收购方的关键人员已经离开的情况下。面对这一挑战，药企必须进行全面的风险评估，以做出更加明智的决策。风险评估还能够帮助企业权衡产品组合多元化的利弊，并了解扩展到新的治疗领域的风险。

4. 保持客观并愿意及时止损：在对并购交易进行最后评估时，投资人、法律顾问等相关方都会参与其中，并购交易负责人必须确保评估结果的客观性和准确性，避免用误导性的评估结果强行合理化交易。

   近年来，收购溢价显著上升（根据研究与分析，2015年之前的平均溢价比例为59%，2018年之后上升至94%），收购方需要进行谨慎客观的评估，以避免支付过高的溢价，同时发现潜在的商业化优势和关键的协同效应。通过这种方法，决策者可以确保他们的投资决策不仅仅是为了应对收购成本过高的挑战，更是基于对收购标的潜在价值的透彻了解。

5. 培养卓越的并购能力：生物制药企业管理层不仅需要发掘和评估交易机会，还需要加大资源投入并进一步完善流程，以成功推进并购整合，这也是并购完成后实现运营卓越的关键。并购整合实施得当能够避免产品上市延期，同时也让企业能更好地处理整合后的运营问题。并购整合包含一系列整合任务，例如：定义并购流程中的管理和决策权、实现有效的跨团队沟通、尽早发现并解决潜在问题以及确保两家公司之间文化和系统的无缝融合。这样做不仅能够提高并购活动的有效性，还可以最大化并购交易的价值及其带来的增长机会。

   在竞争日益激烈的并购市场，并购交易频率和规模正在成为衡量潜在买家竞争力的关键因素。成功的交易经历将有助于企业增强并购方面的能力，即使一个企业每两年只进行一次常规并购，但只要不断积累经验，企业仍然有潜力成长为一个能够以熟练、系统且连续的方式进行并购的组织。

   此外，在同时面临多个并购机会时，短时间内快速、连续且高效地管理和执行多项交易的能力将至关重要。最近的交易案例就是很好地证明：艾伯维在一周内完成了两起收购，BMS在短短11周内完成了三起收购，这些案例彰显了生物制药企业增强其业务拓展能力以同时处理多项尽职调查和并购整合的迫切需求。

如果成功落地实施，这五个战略优先事项能够帮助企业对潜在的并购交易进行有效识别和评估，并促进并购后整合，以帮助企业获得竞争优势。通过提高并购活动所需的各项能力，收购方不仅可以简化收购流程，还可以确保从交易中获取最大价值。

感谢Jonathan Fischer和L.E.K.信息资源中心对本文的贡献。

如欲了解更多信息，请联系apac.healthcare@lek.com。

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尾注
¹VanEck PPH指数被作为参考。由于数据限制，该分析不包括辉瑞-Seagen第三年和Shire-Baxalta所有年份的数据。