NCCN临床指南：肿瘤领域生物制药企业的制胜法宝

美国国家综合癌症网络（NCCN）所提供的用药建议是公立和私营保险公司在决定新的和现有肿瘤药物报销覆盖范围时会考虑的黄金标准，对于适应症范围内的使用以及超适应症使用都是如此。在中国，肿瘤治疗市场正与国际接轨，临床指南以及医生的临床实践常常也以NCCN作为重要参考，NCCN的指导建议往往可以在药品正式获批前起到提前对临床医生进行教育的作用，为药品在中国上市后的临床使用奠定坚实的基础。

NCCN的建议用药推动了药物在更前线的治疗和其他适应症中的使用（即非主要/非注册适应症），包括超适应症使用。

对于生物制药公司而言，制定一个有力的NCCN战略至关重要，该战略应该囊括药物生命周期所有阶段，并涉及到众多跨职能部门，从而最大限度地扩大肿瘤治疗的可及患者群体及其商业影响力。考虑到NCCN指南对中国医生在临床实践的影响力度，这一战略举措对生物制药公司在中国市场的拓展也发挥着十分重要的作用。

对于生物制药公司来说，肿瘤治疗是一个极具吸引力的市场。预计到2024年，全球总销售额将从2018年的约1250亿美元（约占全球市场份额的15%）增长到约2350亿美元（约占全球市场份额的20%），复合年增长率（CAGR）约为11%¹ 。此外，2011年至2016年期间推出的重磅药物中，约有35%-40%是肿瘤药物² ，且大多数价格都很高。然而，尽管药物开发方面最近取得了长足进展，但几乎所有肿瘤类型中仍存在巨大的未满足需求，这吸引了大量的研发投资，已有数百家公司研发了数千种管线药物。这些复杂的市场动态为生物制药公司的战略规划带来了独特挑战，例如：

1. 推动或赶上快速的创新步伐（例如：生物标志物为基础的泛肿瘤治疗的出现）以及不断发展的治疗模式，如靶向治疗³ 和分期治疗
2. 顺利通过充满不确定性、昂贵且漫长的FDA批准程序
3. 在竞争日益激烈和以价值为中心的环境中获得有利的医保支付覆盖范围
4. 使可及患者群体最大化
5. 在药物生命周期的各个阶段都面临激烈的竞争
6. 计划和管理适应症扩展，以延长治疗的生命周期
7. 保障非FDA批准的适应症的报销（即“超适应症”或“扩展适应症”，这是许多肿瘤药物获得成功的重要组成部分

这些挑战也使得医生的医疗决策更加复杂（例如，医生需要思考如何选择治疗方案并确保能被报销)，对病人、厂商、政府以及私人支付者而言都是如此。例如病人需要在不同竞争药品中做出选择；厂商需要思考如何提高新疗法的可及性；医保支付者则需要决定为药品提供怎样的报销水平。

美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）认证药典的重要性

为了使上述群体的决策过程简单化，一些组织已经编撰药典，药典中包括了由专家根据药物特征相关的临床证据（例如：药理学特征、剂量、临床表现）汇编的信息，还可能包括药物的推荐用途。目前，已经有五种药典得到了美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）的认证，可用于确定药物从医学角度而言适用于哪些适应症，并为保险报销决策提供支撑信息（图1）。

不管是从区域还是国家层面而言，这些药典中提出的临床使用指南或建议对政府确定保险覆盖范围和私立保险公司的报销都有着重大的影响。此外，如果药物实际所治疗的适应症超出了FDA的批准范围（超适应症用药），五种药典中只要有一个认为这种用法在医学上是可行的，那么就能够报销。鉴于药典中的建议的重要性及其对药物可及性的影响，生物制药公司必须制定周密、全面的“药典策略”。

在5个CMS认证的药典中，NCCN是唯一一个专注于肿瘤治疗的。NCCN是由28个成员机构组成的联盟，其中包括1300多名临床医生和研究人员。NCCN会根据最新的循证医学证据进行指南的更新，并且强调基于共识的管理，这些特质使其被广大医生和医保支付方视为肿瘤药物评估和使用的黄金标准。（例如，自2008年以来，美国联合健康保险就将其肿瘤覆盖范围的划分完全与NCCN的指导方针挂钩）NCCN指南涵盖了97%的影响着美国患者的肿瘤类型，药典中收录的条目超过5000个，它们的完善与发展都是基于对现有最佳临床证据全面且频繁更新的审查。NCCN在评估某种药物的第一种适应症时，生物制药公司可以对其重新提交数据；对于已获批的药物，公司也可以要求提交新的数据或临床证据，证明药物在新的治疗线或肿瘤类型中的效用。一个由多学科专家组成的小组将根据临床证据水平（即数据的质量、数量、一致性）对提交的数据进行评估，然后根据以下四个类别给出评定意见（表1）。获得一致通过的将授予1类或2A类（最为常见），被评定为这两类的就能确保获得政府和主要商业医保支付者的报销。相反，如果被评定为第3类（即最低标准）则不能从大多数主要支付者获得报销。提交数据给NCCN获得评定意见与获得FDA批准是相互独立的，可以在FDA批准之前或者之后进行。此外，对于大多数医保支付方而言，如果肿瘤药物被NCCN评定为1类、2A类或2B类，其超适应症使用的情况也可以被报销。鉴于NCCN评定意见对报销和患者用药的重大影响，生物制药公司必须在药物上市前后/生命周期管理阶段就考虑到向相关机构和组织提交数据和临床试验证据的时机及其重要性。

NCCN建议用药的商业价值

为了更好地理解申请纳入NCCN和指南对药品商业表现的影响，我们评估了两个独立的案例，这两个案例都显示出获得NCCN的建议用药会对扩大药品可及患者群体基数产生重要影响：（a）适应症扩展（获批新的肿瘤类型）和（b）治疗线前移。

a.    适应症扩展

适应症扩展是生物制药企业拓展肿瘤治疗产品生命周期常见的战略，尤其是当他们在真实世界数据或研究者发起的研究以及企业赞助的临床试验中积累越来越多的临床数据之后。我们列举了2款药物来阐释企业如何利用这一机会：（1）派姆单抗（Keytruda），和（2）维莫非尼（Zelboraf）。

1. 派姆单抗是一款由默沙东公司生产的轰动一时的免疫检查点抑制剂，FDA批准可将其用于14种肿瘤⁴ 的治疗。基于我们的分析，这款药物通过NCCN评定可用于其他10种肿瘤的治疗中，这将可能带来20%-30%的可及患者群体数量的增长（图2）。默沙东开展了超过25个临床试验⁵ 并公开发表多篇科研文献来证明其在FDA批准以外的适应症治疗中的效用。
    
2. FDA于2011年批准罗氏/基因泰克的维莫非尼可用于晚期黑色素瘤的适应症，在2017年批准可用于脂质肉芽肿适应症。我们的分析发现，这款药物经NCCN评定可用于其他4种肿瘤治疗中，这使得可及患者群体数量增长了200%-300%（图2）。首次获批后，厂商在2015年-2017年之间又针对维莫非尼进行了至少5个临床试验，包括一些罕见的恶性肿瘤的试验，并且在至少在4篇经同行审稿的顶级期刊文章中发表了相关结果。基于一项研究者发起的2期随机对照临床试验，NCCN于2017年8月评定维莫非尼用于治疗转移性结直肠癌⁶ ，这一试验结果发表于2017年的美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会上。

在中国，NCCN对药品适应症扩展的影响依然存在。例如细胞治疗已被NCCN建议作为一些肿瘤的后线治疗，即使在中国还未有获批产品，许多临床医生也已经据此推荐一些肿瘤病人尝试细胞治疗的临床试验；另一款轰动一时的药物Keytruda（派姆单抗）也能反映这一趋势，2018年NCCN建议派姆单抗用于PD-L1阳性或具有MSI-H / dMMR的复发或转移性宫颈癌患者的二线治疗，即便在中国该适应症至今尚未获批，但临床实践中，已有许多医生将其用于治疗晚期/复发的宫颈癌患者。这些临床用途都为药物将来在中国进行相关适应症的临床试验以及上市申请奠定了良好的数据和市场基础。

b.    治疗线前移

肿瘤生物学以及靶向治疗领域的突破性研究已经使肿瘤治疗发生了翻天覆地的变化。包括联合治疗在内的许多药物已经可以跨治疗线使用于不同疾病亚型的病人群体（例如不同的分期和严重程度）。竞争的加剧以及快速进入市场的需求导致一大部分药品在上市初期并未能释放全部的商业潜力（缺乏针对最大规模的可及患者群体的适应症）。因此，生物制药企业日益追求将药物可使用的治疗线前移，以此延长药品的生命周期、扩大商业潜力。我们评估了获FDA批准的三种药物在获得NCCN建议将治疗线前移之后对可及患者群体数所产生的影响：（1）达雷木单抗（Darzalex），（2）阿来替（Alecensa）以及恩杂鲁胺（Xtandi）

1. FDA最先批准达雷木单抗用于多发性骨髓瘤（图3和图4A）的四线治疗。但是在一年内，NCCN将其评定为1类，并获得该药物用于二线治疗的建议，这使得该药物在三个月内销量增长了25%。随着临床试验结果的公布，这一药物在更前线治疗中的效果得到了证实。在获得NCCN用药建议的约6个月之后，FDA批准也该药物用于二线治疗。总的来说，强生共获得了8条NCCN 的建议。其中两条还未得到FDA的批准，3条在FDA批准前获得，3条在FDA批准后获得。所有的NCCN建议都得到了临床试验结果的证实（至少来自于4个额外的3期临床试验），为药物可使用的治疗线的前移提供了支持。治疗线前移的同时也将可及患者群体的基数相比于最初上市时扩大了7-8倍（图4A）。
    
2. 日健中外制药 / 罗氏的阿来替尼（Alecensa）最初被FDA批准用于ALK阳性的非小细胞肺癌的二线治疗。在此之后，基于3期试验的临床结果，该药物争取到了NCCN用于一线治疗的建议。被NCCN评定为1类后，该药物在接下来的一个季度中销量增长了25%，可及患者群体基数也扩大了40%-50%（图3）。在NCCN发表建议后的6个月，FDA也批准了该药物的一线使用（图4B）。中国国家药品监督管理局于2018年8月正式批准阿来替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，包括一线和二线的治疗。在2019版的中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南中，阿来替尼也被作为ALK阳性患者一线治疗的优先推荐，与NCCN指南保持一致。
    
3. 辉瑞 / 安斯泰来的恩杂鲁胺（Xtandi）也呈现出类似的趋势。该药物可用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。NCCN在FDA批准前就建议可将其用于一线治疗（在化疗之前），这促进了该药物销量的增长。值得注意的是，临床试验结果证实，当恩杂鲁胺（Xtandi）用于一线治疗mCRPC（在化疗之前）时，病人整体的生存率也得到了改善。（图3和图4C）。2019年11月，恩杂鲁胺在中国获批，用于治疗未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者的治疗，成为了mCRPC的一线治疗药物。

总结来说，NCCN关于药物治疗线前移的的建议能够使这些药物的销量得到显著地增加，更重要的一点是，NCCN的建议通常能够在FDA获批之前获得。由于中国的肿瘤临床实践紧跟国际步伐，NCCN的建议也可以成为药物在中国临床实践和上市申请的重要参考因素，对于药品在中国的适应症扩展和治疗线前移也发挥着一定的指导作用。

总结与讨论

我们的分析清晰地展示了指南、药典以及建议用药对医保覆盖、市场准入和药物使用的重要性。因此，对于生物制药企业来说，制定一套与世界接轨的指南和药典战略对于扩大药物的市场影响力是至关重要的。一个强有力的指南和药典战略需要涉及药品生命周期的所有阶段（图5），且需要多个部门共同参与（例如医药事务、品牌、市场准入部门）。

基于我们的经验，创新型生物医药公司应争取做到以下几点，才能在医保、市场准入和药物使用上获得最大优势。首先，评估目标肿瘤领域中所需要的数据（例如进行模拟药物分析、对标分析），将这些数据结合到临床试验设计中，从而在NCCN的评审中获得有利条件。其次，随着临床试验的进行，有策略地发布最新的试验证据（例如会议报告、公开发表等），并且在提交NCCN申请时，强调大型临床试验所证实的终点数据和结果。再次，除了积累临床试验证据，还要结合关键意见领袖的观点，收集他们对药物潜力的看法，并且进行额外的数据收集和分析，这可以进一步巩固公司的NCCN申请。最后，通过KOL的分析、真实世界数据的收集以及向NCCN递交申请时研究者发起的研究（研究者发起的研究通常在主要/注册适应症上市之后进行），来发掘药品治疗前前移以及扩展到其他适应症的机会。鉴于NCCN可以基于临床试验证据以及专家观点来做出药物超适应症使用的建议，生物制药企业可以抓住这一重大机会来扩大自己的产品在市场上的影响力。

总的来说，生物制药企业制定有效的指南和药典战略是至关重要的，包括发现和收集针对不同肿瘤种类、治疗线以及超适应症使用的数据。这可以扩大公立和私立医疗保险对疾病的覆盖、提升药物的可及性，并最终帮助药物在竞争日益激烈的肿瘤市场获得市场份额的增加。同时，考虑到中国肿瘤临床实践与美国NCCN的趋同，争取获得NCCN的建议对于药品在中国市场的发展也同样重要。一方面，NCCN对中国医生的影响可以在药品上市前建立良好的用药意识和市场基础，NCCN用药建议也成为了中国医生超适应症使用药品的重要参考标准；另一方面，NCCN对于治疗线前移的建议不仅能够推进药物在FDA的获批进展，也对药物在中国市场占领治疗前线奠定了基础。

尾注: 

^1.  EvaluatePharma World Preview 2019 report
^2.  L.E.K. Launch Monitor
^3.  L.E.K. 生物标志物数据库
^4.  不包括没有肿瘤特异性的微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤类型
^5.  2014年及以后发起
^6.  与cetuximab 及irinotecan 一起被指南建议作为一种治疗方案用于已接受过其他治疗的BRAF阳性转移性结直肠癌患者

In summary, NCCN recommendations for drug use in earlier lines of therapy drove significant uplift for these drugs and, importantly, often preceded FDA approval.

Discussion

Our analysis clearly highlights the importance of a guideline and compendia submission timeline and favorable recommendations for a drug’s reimbursement coverage, access and adoption. Therefore, it is critical for biopharma companies to develop a world-class guideline and compendia strategy to maximize the impact of their products. A robust guideline and compendia strategy should encompass multiple departments (e.g., medical affairs, brand, market access) across all stages of a drug’s life cycle (see Figure 5).

Based on our experience, there are a number of best practices that innovative biopharma companies should pursue and integrate to maximize reimbursement, access and adoption. First, assess the data requirements within the targeted cancers (e.g., conducting analog drug analysis, benchmarking) to drive favorable NCCN review and integrate findings into the trial design. Second, as the drug advances through clinical trials, strategically articulate the emerging clinical evidence (e.g., conference presentations, publications), and emphasize validated end points and outcomes from large clinical trials in the NCCN submission. Third, as clinical evidence accumulates, start engaging key opinion leaders to gather their perspective on potential adoption and to conduct additional data collection and analysis, which can further reinforce the company’s NCCN submission. Fourth, explore opportunities to advance the drug to an earlier line of therapy and expand to additional indications through KOL research and real-world evidence gathering, and leverage investigator-initiated studies for NCCN submission (investigator-initiated studies are typically pursued following launch of the primary/registrational indication). Since off-label use based on clinical evidence and expert opinion is routinely assessed and recommended by NCCN, it creates significant opportunities for biopharma companies to maximize a drug’s impact.

In summary, it is critical for biopharma companies to develop their compendia and guideline strategy, including identifying data and evidence needs over time, by cancer type, line of therapy and off-label use. This will maximize public and private reimbursement, access, and ultimately adoption in the increasingly competitive oncology marketplace.

Endnote:
¹EvaluatePharma World Preview 2019 report
²L.E.K. Launch Monitor
³L.E.K. Biomarker Database
⁴Excluding tumor types with recommendations based only on the tumor-agnostic FDA approval MSI-H/dMMR
⁵Initiated from 2014 onward
⁶Combination with cetuximab and irinotecan into the guidelines as a treatment option for patients with BRAF+, previously treated metastatic colorectal cancer